一、前言骨形成過程和成骨細(xì)胞關(guān)系密切。成骨細(xì)胞分化受體內(nèi)多種因子及信號(hào)通路影響或調(diào)控。MAPK信號(hào)通路可介導(dǎo)體內(nèi)多種反應(yīng),其下游ERK1/2通路激活可促進(jìn)成骨細(xì)胞內(nèi)RUNX2的表達(dá),以發(fā)揮促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的調(diào)控作用。趨化因子CXCL2在人體內(nèi)多種器官均可表達(dá)并分泌,其中以肝臟及骨骼表達(dá)量最高。通過與膜受體CXCR1及CXCR2特異性結(jié)合激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),其下游包括ERK1/2通路。近年來研究發(fā)現(xiàn)趨化因子可參與人體內(nèi)非免疫相關(guān)反應(yīng),但尚未有研究涉足CXCL2是否可影響骨形成。二、目的探討CXCL2與骨質(zhì)疏松間的關(guān)系及其對骨形成和成骨分化的影響,研究其具體分子生物學(xué)機(jī)制,旨在拓展對趨化因子的認(rèn)識(shí),同時(shí)為骨質(zhì)疏松癥的治療提供新的思路。三、材料和方法臨床經(jīng)篩選后共收集外周血標(biāo)本20例,髓腔血標(biāo)本16例。按患者雙光子骨密度結(jié)果分組。ELISA檢測標(biāo)本中CXCL2表達(dá)量,對比差異,分析外周髓腔血中CXCL2與骨密度的相關(guān)性。建立去卵巢小鼠(OVX)骨質(zhì)疏松小鼠模型。免疫熒光雙染標(biāo)記OCN及CXCL2,觀察成骨細(xì)胞內(nèi)CXCL2表達(dá)量,計(jì)算CXCL2+OCN+細(xì)胞與總成骨細(xì)胞數(shù)比值。為OVX及老年骨質(zhì)疏松小鼠行髓腔注射CXCL2中和抗體。Micro-CT對比骨密度參數(shù)差異。免疫組化染色對比成骨細(xì)胞數(shù)與骨小梁面積比值。通過RNA干擾及質(zhì)粒轉(zhuǎn)染敲低或過表達(dá)CXCL2。CCK8檢測增殖能力,流式細(xì)胞術(shù)檢測凋亡率。應(yīng)用Real-time PCR、Western blot檢測RUNX2、OCN表達(dá)量,并行ALP及茜素紅染色評價(jià)分化、礦化能力。最后將細(xì)胞聯(lián)合處理SCH772984或C6神經(jīng)酰胺行拯救實(shí)驗(yàn),檢測pERK1/2、RUNX2及OCN表達(dá)量,并行成骨分化染色。四、結(jié)果髓腔血標(biāo)本CXCL2表達(dá)量顯著高于外周血,并與骨密度呈顯著負(fù)相關(guān),骨質(zhì)疏松組患者CXCL2顯著高于對照組。OVX小鼠成骨細(xì)胞CXCL2表達(dá)量明顯多于假手術(shù)組,CXCL2+成骨細(xì)胞比值顯著高于假手術(shù)組�？贵w注射組骨小梁表面成骨細(xì)胞數(shù)顯著多于正常對照組,成骨細(xì)胞數(shù)/骨小梁面積前者顯著高于后者,Micro-CT證實(shí)中和CXCL2可有效改善骨質(zhì)疏松。CXCL2過表達(dá)后,CCK8增殖曲線變得更為平緩,RUNX2及OCN的表達(dá)受到抑制,堿性磷酸酶表達(dá)及礦化結(jié)節(jié)則顯著減少;敲低CXCL2后則出現(xiàn)相反結(jié)果。聯(lián)合處理SCH772984及C6神經(jīng)酰胺均可逆轉(zhuǎn)原有轉(zhuǎn)染后細(xì)胞的功能變化。五、結(jié)論CXCL2與骨質(zhì)疏松顯著相關(guān),并呈現(xiàn)向骨組織積聚趨勢;骨質(zhì)疏松小鼠成骨細(xì)胞CXCL2表達(dá)量升高;中和CXCL2可有效緩解小鼠骨質(zhì)疏松進(jìn)展,促進(jìn)骨形成;成骨細(xì)胞內(nèi)CXCL2通過降低RUNX2上游ERK1/2通路的活性抑制成骨細(xì)胞分化,從而發(fā)揮抑制骨形成的作用;CXCL2有望成為未來治療骨質(zhì)疏松的新靶標(biāo)。
【學(xué)位單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R580
【部分圖文】：

圖１－１骨的主要結(jié)構(gòu)圖。生長板－ｇｒｏｗｔｈ?ｐｌａｔｅ，骨飯－ｅｐｉｐｈｙｓｉｓ，松質(zhì)骨－ｃａｎｃｅｌｌｏｕｓ?ｂｏｎｅ，干??飯端－ｍｅｔａｐｈｙｓｉｓ，皮質(zhì)骨－ｃｏｍｐａｃｔ?ｂｏｎｅ，骨髓腔－ｍｅｄｕｌｌａｒｙ?ｃａｎａｌ，骨髓－ｂｏｎｅ?ｍａｒｒｏｗ，骨??外膜－ｐｅｒｉｏｓｔｅｕｍ，骨干－ｄｉａｐｈｙｓｉｓ，哈佛氏管－Ｈａｖｅｒｓｉａｎ?ｃａｎａｌ，哈佛氏系統(tǒng)－Ｈａｖｅｒｓｉａｎ?ｓｙｓｔｅｍ，??福克曼管－Ｖｏｌｋｍａｎｎ?ｃａｎａｌ，骨單位－ｏｓｔｅｏｎ。??１．１．２骨組織的更新代謝及骨組織細(xì)胞的作用??骨組織是動(dòng)態(tài)的活性組織，即使骨骼完全成熟后，骨的更新與代謝也并未??終止。骨量的增加或減少是骨組織更新代謝的重要表現(xiàn)。通常認(rèn)為，骨組織生??長、發(fā)育及骨形態(tài)發(fā)生變化與骨構(gòu)塑密切相關(guān)，而骨組織的循環(huán)性代謝則是骨??重建的直接結(jié)果，一般不伴有骨形態(tài)的變化，是骨組織為維護(hù)自身的相對穩(wěn)定??而進(jìn)行的骨形成與骨吸收。骨形成與骨吸收之間的動(dòng)態(tài)平衡為骨重建能夠有序??地進(jìn)行奠定了基礎(chǔ)［１’２］。骨重建的基本單位是骨重建單位（ｂｏｎｅ?ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ?ｕｎｉｔ，??ＢＲＵ），其基本過程可歸納為骨吸收一骨形成一骨靜止一骨吸收，循環(huán)往復(fù)周??

？２０１０?Ｍｅｒｒｉａｍ－Ｖｅｂｓｔｅｒ，?Ｉｎｃ．?？？?＿＿??圖１－１骨的主要結(jié)構(gòu)圖。生長板－ｇｒｏｗｔｈ?ｐｌａｔｅ，骨飯－ｅｐｉｐｈｙｓｉｓ，松質(zhì)骨－ｃａｎｃｅｌｌｏｕｓ?ｂｏｎｅ，干??飯端－ｍｅｔａｐｈｙｓｉｓ，皮質(zhì)骨－ｃｏｍｐａｃｔ?ｂｏｎｅ，骨髓腔－ｍｅｄｕｌｌａｒｙ?ｃａｎａｌ，骨髓－ｂｏｎｅ?ｍａｒｒｏｗ，骨??外膜－ｐｅｒｉｏｓｔｅｕｍ，骨干－ｄｉａｐｈｙｓｉｓ，哈佛氏管－Ｈａｖｅｒｓｉａｎ?ｃａｎａｌ，哈佛氏系統(tǒng)－Ｈａｖｅｒｓｉａｎ?ｓｙｓｔｅｍ，??福克曼管－Ｖｏｌｋｍａｎｎ?ｃａｎａｌ，骨單位－ｏｓｔｅｏｎ。??１．１．２骨組織的更新代謝及骨組織細(xì)胞的作用??骨組織是動(dòng)態(tài)的活性組織，即使骨骼完全成熟后，骨的更新與代謝也并未??終止。骨量的增加或減少是骨組織更新代謝的重要表現(xiàn)。通常認(rèn)為，骨組織生??長、發(fā)育及骨形態(tài)發(fā)生變化與骨構(gòu)塑密切相關(guān)，而骨組織的循環(huán)性代謝則是骨??重建的直接結(jié)果，一般不伴有骨形態(tài)的變化，是骨組織為維護(hù)自身的相對穩(wěn)定??而進(jìn)行的骨形成與骨吸收。骨形成與骨吸收之間的動(dòng)態(tài)平衡為骨重建能夠有序??地進(jìn)行奠定了基礎(chǔ)［１’２］。骨重建的基本單位是骨重建單位（ｂｏｎｅ?ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ?ｕｎｉｔ

?、心?，??圖１－２骨多細(xì)胞單位在骨組織中的骨重建過程??Ｆｉｇ．?１－２?Ｔｈｅ?ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ?ｏｆ?ｂｏｎｅ?ｔｉｓｓｕｅ?ｂｙ?ｂｏｎｅ?ｍｕｌｔｉｃｅｌｌｕｌａｒ?ｕｎｉｔｓ．??（圖片弓Ｉ?自：Ｓｅｅｍａｎ?Ｅ，?Ｄｅｌｍａｓ?Ｐ?Ｄ．?Ｂｏｎｅ?ｑｕａｌｉｔｙ—ｔｈｅ?ｍａｔｅｒｉａｌ?ａｎｄ?ｓｔｍｃｔｕｒａｌ?ｂａｓｉｓ?ｏｆ?ｂｏｎｅ??ｓｔｒｅｎｇｔｈ?ａｎｄ?ｆｒａｇｉｌｉｔｙ?［Ｊ］．?Ｎ?Ｅｎｇｌ?Ｊ?Ｍｅｄ，２００６，３５４（２１）：２２５０－２２６１）??１．２成骨細(xì)胞的分化及其調(diào)控機(jī)制??１．２．１成骨細(xì)胞的分化路徑??成骨性譜系細(xì)胞包括間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨前體細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨襯細(xì)胞??以及骨細(xì)胞。骨髓腔內(nèi)的間充質(zhì)千細(xì)胞可分化為成骨細(xì)胞前體（ｐｒｅｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ），??４??
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