【摘要】：背景成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF-21)是FGF超家族的調(diào)控內(nèi)分泌系統(tǒng)的成員其中之一,在糖尿病及肥胖等相關(guān)代謝性疾病中,具有調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài),尤其在調(diào)節(jié)體重和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮及其的重要作用。另外,FGF21還可以提高胰島素敏感性。利拉魯肽是GLP-1類似物的一種,與艾塞那肽相似,具有多種作用,既可以刺激胰島素分泌和改善胰腺β細(xì)胞功能,又可以減輕體重和降低血脂。但利拉魯肽在治療肥胖2型糖尿病大鼠過程中,是否影響白色脂肪組織(WAT)中的信號(hào)通路,另外FGF-21是否參與其中?目前為止相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道仍不多見。目的1.觀察肥胖2型糖尿病(T2DM)大鼠的血清FGF-21水平與2型糖尿病的關(guān)系。2.觀察利拉魯肽(Liraglutide)對(duì)肥胖T2DM大鼠WAT和細(xì)胞中FGF-21水平及AMPK信號(hào)通路的影響,探究FGF-21在利拉魯肽其降低血糖和減輕體重效應(yīng)中發(fā)揮的作用。方法1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn):雄性SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組(CON)、2型糖尿病組(DM)及2型糖尿病+利拉魯肽組(DM+LRG),后2組先給予高脂飲食一個(gè)月然后腹腔注射40mg·kg-1鏈脲佐菌素(STZ)進(jìn)行肥胖2型糖尿病大鼠造模,DM+LRG組再皮下注射0.4mg·kg-1·d-1利拉魯肽,每天2次,干預(yù)6周。生化指標(biāo)檢測(cè)血清ALT、AST、TG、TC、HDL-C以及血清FGF21水平,白色脂肪組織的病理學(xué)變化用HE染色檢測(cè),蛋白印跡法和RT-PCR檢測(cè)WAT中FGF21、PPARγ、FGFR2、FGFR3、AMPK信號(hào)通路的m RNA和蛋白表達(dá)。2.細(xì)胞實(shí)驗(yàn):采用誘導(dǎo)分化后的RAW264.7作為細(xì)胞模型,將細(xì)胞分成6組,CON,HGHP,脂多糖(LPS),LRG(L),LRG(M),LRG(H)。CON組(10%FBS的DMEM),HGHP組(12.5mmol/L Glucose+25mmol/L PA),LPS(1μg/ml LPS+25mmol/L PA+12.5mmol/L Glucose),LRG(L)(25mmol/L PA+12.5mmol/L Glucose+1μg/ml LPS+LRG 10-9mol/L),LRG(M)(25mmol/LPS+12.5mmol/L Glucose+1μg/ml LPS+LRG10-8mol/L),LRG(H)(25mmol/L PA+12.5mmol/L Glucose+1μg/ml LPS+LRG 10-7mol/L)。ELISA法測(cè)定上清液中FGF21的水平,還有蛋白和m RNA實(shí)驗(yàn)。結(jié)果1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn):與CON組相比,DM組大鼠血清LDL-C、TC、TG明顯增高,HDL-C、FGF21明顯降低,體重顯著增加,脂肪細(xì)胞體積大小明顯增大,FGF21、FGFR2、FGFR3、PPARγ、β-Klotho、AMPK的m RNA和蛋白表達(dá)顯著降低;而在皮下注射利拉魯肽后能減低了血脂水平和明顯降低體重變化,明顯上調(diào)改善了腎周脂肪組織中FGF21、PPARγ、p-FGFR3、β-Klotho、AMPK的蛋白表達(dá)和它們磷酸化LKB1、AMPK、ACC的表達(dá)。2.細(xì)胞實(shí)驗(yàn):高糖高脂可以顯著降低RAW264.7細(xì)胞的FGF-21水平,利拉魯肽則可以逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng),表現(xiàn)為一定的劑量效應(yīng),且可能通過GLP-R調(diào)節(jié)下游的AMPK信號(hào)通路;realtime RT-PCR結(jié)果實(shí)驗(yàn)表明利拉魯肽組FGF21 m RNA比高糖高脂組表達(dá)要高,而且呈劑量效應(yīng);在GLP-1R抑制劑實(shí)驗(yàn)中,利拉魯肽改善了抑制劑作用后細(xì)胞的蛋白表達(dá)。結(jié)論1.利拉魯肽擁有較為明顯的降脂降糖作用,其作用機(jī)制可能與增加白色脂肪組織中FGF21的表達(dá)、進(jìn)而激活A(yù)MPK和抑制MAPK通路有關(guān)。2.高糖高脂可以顯著降低RAW264.7細(xì)胞的FGF-21水平,利拉魯肽則可以逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng),而且呈現(xiàn)劑量效應(yīng),這為利拉魯肽改善胰島素抵抗及降糖減重的作用機(jī)制提供了新的證據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R587.1

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本文編號(hào)：2803148