【摘要】：研究背景與目的哮喘是一種典型的2型免疫性疾病,其特征是高水平的免疫球蛋白Ig E和Th2細(xì)胞的活化增殖。哮喘主要包括特應(yīng)性哮喘和非特應(yīng)性哮喘。特應(yīng)性哮喘的定義是Ig E介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒,而非特應(yīng)性哮喘則不存在過(guò)敏原特異性Ig E,更多的是固有免疫細(xì)胞在發(fā)揮作用,如第2組固有淋巴樣細(xì)胞(ILC2s)、嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)以及ILC2s分泌的2型細(xì)胞因子IL-5和IL-13。非特應(yīng)性哮喘的發(fā)病時(shí)間多在1-4月份,與季節(jié)性空氣傳播過(guò)敏原關(guān)系密切。呼吸系統(tǒng)感染是哮喘最常見(jiàn)的致死原因,且更多見(jiàn)于非特應(yīng)性哮喘。呼吸道受到蛋白酶過(guò)敏原刺激時(shí)引起氣道上皮屏障的損壞以及組織損傷的應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)一步引起細(xì)胞因子IL-33、IL-25和胸腺基質(zhì)淋巴生成素(TSLP)的釋放。當(dāng)過(guò)敏原刺激缺乏T細(xì)胞和B細(xì)胞的Rag2-/-小鼠時(shí),發(fā)現(xiàn)同樣可以引起EOS的活化、黏液的分泌以及氣道的高反應(yīng)性等氣道炎癥性癥狀。這表明Th2細(xì)胞在過(guò)敏性炎癥的急性期是非必需的。另外,在鼻內(nèi)注射蛋白酶過(guò)敏原時(shí),缺乏IL-33的小鼠肺組織無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥以及黏液的生成,表明了IL-33在蛋白酶過(guò)敏原誘導(dǎo)的哮喘中的關(guān)鍵作用。在缺乏ILC的Rag2-/-Il2rg-/-小鼠中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)EOS的水平以及黏液的分泌都顯著下降,證明了ILC2s在過(guò)敏性炎癥急性期的關(guān)鍵作用。因此,IL-33-ILC2-IL-5/IL-13軸被認(rèn)為是哮喘早期階段的重要途徑。21世紀(jì)初,Tracey等科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)了迷走神經(jīng)介導(dǎo)的膽堿能抗炎通路(CAP),被迷走神經(jīng)激活的脾神經(jīng)釋放的乙酰膽堿通過(guò)與α7型乙酰膽堿受體(α7n ACh Rs)的結(jié)合抑制炎癥因子的釋放。隨后,實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)α7n ACh Rs不僅表達(dá)在神經(jīng)元細(xì)胞上,在很多免疫細(xì)胞上也發(fā)現(xiàn)了α7n ACh Rs,并通過(guò)基因敲除小鼠驗(yàn)證了α7n ACh Rs在膽堿能抗炎通路中處于核心地位。最近又有實(shí)驗(yàn)證實(shí)α7n ACh Rs不僅出現(xiàn)在巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞上,在ILC2s細(xì)胞上也有表達(dá),更重要的是α7n ACh Rs在ILC2s上的表達(dá)顯著高于其他免疫細(xì)胞�；讦�7n ACh Rs在膽堿能抗炎通路中的核心地位以及ILC2s高表達(dá)α7n ACh Rs,我們擬用α7n ACh Rs激動(dòng)劑來(lái)驗(yàn)證其是否可以通過(guò)作用于ILC2s來(lái)調(diào)節(jié)過(guò)敏性氣道炎癥的發(fā)生。α7n ACh Rs作為攻克帕金森、重癥肌無(wú)力、神經(jīng)性疼痛等疾病的靶點(diǎn),已經(jīng)受到越來(lái)越多的重視。乙酰膽堿和尼古丁是α7n ACh Rs最常見(jiàn)的激動(dòng)劑,但他們?cè)谂cα7n ACh Rs結(jié)合的同時(shí)還可以與其他受體作用,由此產(chǎn)生了頭疼、嘔吐和失眠等副作用。因此,乙酰膽堿和尼古丁很難應(yīng)用于臨床的治療。所以,尋找一種α7n ACh Rs的高度選擇性激動(dòng)劑與α7n ACh Rs結(jié)合來(lái)治療氣道炎癥性疾病是一種新的治療策略。由阿斯利康公司(Astra Zeneca)研發(fā)的螺環(huán)類α7n ACh Rs激動(dòng)劑GTS-21與α7n ACh Rs有較高的親和力,Lauriane Galle-Treger等研究證實(shí)GTS-21對(duì)ILC2s介導(dǎo)的氣道炎癥有顯著的抑制作用。相較于GTS-21,由輝瑞公司(Pfizer)研發(fā)的PNU-282987與α7n ACh Rs具有更高的親和力,其作用于α7n ACh Rs的Ki值是27nmol/L,其對(duì)于α1、β1、γδ和α3β4幾乎沒(méi)有親和性,而對(duì)于除5-HT3外的單胺類受體、毒蕈堿受體、谷氨酸受體以及GABA受體也均沒(méi)有激動(dòng)活性。并且,已有實(shí)驗(yàn)室通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)PNU-282987可以通過(guò)改變巨噬細(xì)胞的增殖來(lái)減輕急性肺損傷。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)表明α7n ACh Rs可以成為抗炎治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)。因此,本課題擬用PNU-282987這種α7n ACh Rs的強(qiáng)效選擇性激動(dòng)劑為ILC2s介導(dǎo)的過(guò)敏性氣道炎癥的治療開(kāi)拓新思路和提供理論依據(jù),且進(jìn)一步探索與GTS-21相比,PNU-282987是否對(duì)于ILC2s介導(dǎo)的氣道炎癥有更強(qiáng)烈的抑制作用。實(shí)驗(yàn)方法1體內(nèi)實(shí)驗(yàn):選用6-8周C57BL/6J雌性小鼠,隨機(jī)分為PBS對(duì)照組、PNU-282987單獨(dú)用藥組、GTS-21單獨(dú)用藥組、IL-33/Alternaria哮喘模型組、IL-33/Alternaria+PNU-282987干預(yù)組、IL-33/Alternaria+GTS-21干預(yù)組,采用IL-33/Alternaria滴鼻法建立小鼠氣道炎癥模型,腹腔注射PNU-282987/GTS-21進(jìn)行干預(yù),HE染色觀察肺組織細(xì)支氣管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)情況,PAS染色觀察氣道上皮杯狀細(xì)胞增生及支氣管腔內(nèi)黏液分泌情況。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)各組小鼠肺組織及BALF中ILC2s和EOS的含量變化。ELISA檢測(cè)BALF中2型細(xì)胞因子IL-5和IL-13蛋白含量的變化。流式胞內(nèi)染色法分析小鼠肺組織中分泌IL-5和IL-13的ILC2s的含量變化。q RT-PCR檢測(cè)小鼠肺組織中IL-5、IL-13、IL-33和GATA3基因水平變化。2體外實(shí)驗(yàn):選取6個(gè)月以上C57BL/6J雌鼠,首先通過(guò)密度梯度離心法分離出單個(gè)核細(xì)胞,然后利用磁珠分選法分離出單個(gè)核細(xì)胞中的Lineage-淋巴細(xì)胞,再通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)從Lineage-淋巴細(xì)胞中分選出KLRG-1+Sca-1+細(xì)胞。通過(guò)這三步得到的細(xì)胞即為ILC2s。分選得到的ILC2s均分為PBS組、單獨(dú)PNU-282987組、單獨(dú)GTS-21組、IL-33組、IL-33+PNU-282987組、IL-33+GTS-21組進(jìn)行體外培養(yǎng)。細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)不同組細(xì)胞增殖情況。流式胞內(nèi)染色法檢測(cè)ILC2s細(xì)胞內(nèi)Ki67、GATA3、IKK-P和NF-κB p65表達(dá)情況。ELISA檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-5和IL-13蛋白水平的變化。q RT-PCR檢測(cè)ILC2s細(xì)胞中IL-5、IL-13和GATA3的基因水平的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.1 PNU-282987抑制了哮喘小鼠肺組織支氣管周圍炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)以及支氣管腔內(nèi)黏液的分泌HE染色和PAS染色結(jié)果:與PBS組相比,IL-33/Alternaria模型組小鼠細(xì)支氣管周圍有大量胞漿被染成鮮紅色的炎性細(xì)胞浸潤(rùn),且支氣管氣道上皮處由于有大量細(xì)胞增生,支氣管的厚度明顯增加,同時(shí)支氣管腔內(nèi)有大量被染成紅色的黏液;與IL-33/Alternaria模型組相比,IL-33/Alternaria+PNU-282987干預(yù)組和IL-33/Alternaria+GTS-21干預(yù)組小鼠肺組織中細(xì)支氣管周圍炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量明顯減少,支氣管黏膜處細(xì)胞的增生及黏液的分泌明顯減少。1.2 PNU-282987抑制了哮喘小鼠BALF和肺組織中EOS的募集以及ILC2s的增殖PNU-282987/GTS-21單獨(dú)用藥組與PBS對(duì)照組相比,小鼠肺組織及BALF中ILC2s和EOS的含量均無(wú)明顯差異(p0.05);與PBS/PNU-282987/GTS-21對(duì)照組相比,Alternaria模型組小鼠肺組織及BALF中ILC2s和EOS的百分比和絕對(duì)值含量均明顯升高(p0.05);與Alternaria模型組相比,Alternaria+PNU-282987/GTS-21干預(yù)組小鼠肺組織及BALF中ILC2s和EOS的百分比和絕對(duì)值含量均降低(p0.05);與Alternaria+GTS-21組相比,Alternaria+PNU-282987干預(yù)組小鼠肺組織及BALF中ILC2s和EOS百分比和絕對(duì)值含量均無(wú)明顯差異(p0.05)。1.3 PNU-282987抑制了哮喘小鼠肺組織中ILC2s的功能活化PNU-282987/GTS-21單獨(dú)用藥組與PBS對(duì)照組相比,小鼠BALF中的IL-5、IL-13的蛋白含量均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);與PBS/PNU-282987/GTS-21對(duì)照組相比,Alternaria模型組小鼠BALF中的IL-5和IL-13的蛋白含量均顯著升高(p0.05);與Alternaria模型組相比,Alternaria+PNU-282987/GTS-21干預(yù)組小鼠BALF中IL-5和IL-13含量均明顯下降(p0.05);Alternaria+PNU-282987干預(yù)組和Alternaria+GTS-21干預(yù)組相比,兩組BALF中IL-5的蛋白水平無(wú)明顯差異,但Alternaria+GTS-21組BALF中IL-13的蛋白水平更低(p0.05)。1.4 PNU-282987抑制了哮喘小鼠肺組織中IL-5、IL-13、GATA3、IL-33基因表達(dá)PNU-282987/GTS-21單獨(dú)用藥組與PBS對(duì)照組相比,小鼠肺組織中IL-5、IL-13、IL-33和GATA3 m RNA的相對(duì)表達(dá)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);與PBS對(duì)照組相比,Alternaria模型組小鼠肺組織中IL-5、IL-13、IL-33和GATA3基因的相對(duì)表達(dá)量明顯增加(p0.05);與Alternaria模型組相比,Alternaria+PNU-282987/GTS-21干預(yù)組小鼠肺組織中IL-5、IL-13、IL-33和GATA3m RNA的相對(duì)表達(dá)量顯著減少(p0.05)。1.5 PNU-282987抑制了哮喘小鼠肺組織中IL-5+ILC2s和IL-13+ILC2s的含量與Alternaria模型組相比,Alternaria+PNU-282987/GTS-21干預(yù)組小鼠肺組織中IL-5+ILC2、IL-13+ILC2的百分比明顯降低(p0.05);Alternaria+PNU-282987組和Alternaria+GTS-21組相比,分泌IL-5和IL-13的ILC2s的含量無(wú)明顯差異(p0.05)。2體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.1 PNU-282987在體外抑制了ILC2s的增殖培養(yǎng)72h之后,對(duì)各組細(xì)胞分別進(jìn)行計(jì)數(shù),IL-33刺激組細(xì)胞數(shù)較PBS組、PNU-282987組和GTS-21組有明顯增多(p0.05);IL-33+PNU-282987/GTS-21組較IL-33組細(xì)胞數(shù)量明顯減少(p0.05);IL-33+PNU-282987和IL-33+GTS-21兩組之間細(xì)胞減少程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。2.2 PNU-282987抑制了ILC2s細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-5和IL-13的表達(dá)ELISA檢測(cè)72h細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-5和IL-13的蛋白含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-33組細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-5和IL-13的蛋白水平較PBS組、PNU-282987組和GTS-21組明顯升高(p0.05),IL-33+PNU-282987/GTS-21組IL-5和IL-13的蛋白水平明顯下降(p0.05),且兩組之間對(duì)IL-5和IL-13的抑制作用無(wú)明顯差異(p0.05)。2.3 PNU-282987抑制了ILC2s細(xì)胞中IL-5和IL-13的m RNA水平培養(yǎng)72h后,提取各組細(xì)胞RNA,q RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IL-33組IL-5和IL-13的m RNA水平與PBS組、PNU-282987組和GTS-21組相比均有明顯升高(p0.05);IL-33+PNU-282987/GTS-21干預(yù)組與IL-33刺激組相比,IL-5和IL-13的m RNA水平均明顯降低(p0.05),且PNU-282987和GTS-21對(duì)于IL-5 m RNA和IL-13 m RNA的抑制作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。2.4 PNU-282987抑制了ILC2s細(xì)胞內(nèi)Ki67、GATA3、P-IKK和NF-κB p65的表達(dá)培養(yǎng)24h之后,收集各組細(xì)胞進(jìn)行流式胞內(nèi)染色,檢測(cè)核內(nèi)磷酸化蛋白IKK-P和NF-κB p65的表達(dá)水平,檢測(cè)發(fā)現(xiàn)相較于PBS組、PNU-282987組和GTS-21組,IL-33組IKK-P平均免疫強(qiáng)度(Mean fluorescence intensity,MFI)和NF-κB p65 MFI水平均明顯升高(p0.05);而與IL-33刺激組相比,IL-33+PNU-282987/GTS-21組IKK-P MFI水平和NF-κB p65 MFI水平均有明顯降低(p0.05),但相較于GTS-21,PNU-282987對(duì)IKK-P和NF-κB p65的抑制作用更強(qiáng)(p0.05)。培養(yǎng)72h之后,胞內(nèi)染色檢測(cè)轉(zhuǎn)錄因子GATA3和增殖因子Ki67的蛋白表達(dá)量,檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IL-33組相較于PBS組、PNU-282987組和GTS-21組,GATA3的表達(dá)量明顯升高(p0.05);IL-33+PNU-282987/GTS-21組相較于IL-33組,GATA3的蛋白表達(dá)量均明顯降低(p0.05),但PNU-282987和GTS-21對(duì)于GATA3的抑制作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。IL-33組Ki67+ILC2s百分比較PBS組、PNU-282987組和GTS-21組相比均有明顯升高(p0.05);IL-33+PNU-282987/GTS-21組相較于IL-33組相比,Ki67的表達(dá)量均明顯下降(p0.05),但GTS-21對(duì)Ki67的抑制作用更加明顯(p0.05)。結(jié)論P(yáng)NU-282987通過(guò)與ILC2s表面的α7n ACh Rs結(jié)合減弱了關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子GATA3和炎癥調(diào)節(jié)因子IKK和NF-κB的磷酸化,進(jìn)而抑制了ILC2s的功能效應(yīng)和ILC2s介導(dǎo)的氣道炎癥。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R562.25
【圖文】：

圖 3.1 IL-33 模型小鼠肺組織病理學(xué)染色結(jié)果（200×、n=6）3.2 PNU-282987 抑制了 Alternaria 哮喘小鼠肺組織支氣管周圍炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)以及支氣管腔內(nèi)黏液的分泌H&E 和 PAS 染色結(jié)果顯示：PBS 組、PNU-282987 組和 GTS-21 組細(xì)支氣管周圍未見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡組織呈正常的規(guī)則形態(tài)，氣道上皮杯狀細(xì)胞無(wú)增生，支氣管腔內(nèi)未見(jiàn)黏液分泌；Alternaria 模型組小鼠細(xì)支氣管周圍有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡壁增厚，氣道上皮杯狀細(xì)胞明顯增加，管腔內(nèi)有大量被染成紫紅色的黏液分泌；相較于 Alternaria 模型組，Alternaria+PNU-282987/GTS-21 干預(yù)組小鼠細(xì)支氣管周圍浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞明顯減少，肺泡組織結(jié)構(gòu)有所改善，氣道上皮杯狀細(xì)胞增生明顯減弱，黏液分泌明顯減少；Alternaria+PNU-282987 組和Alternaria+GTS-21 組相比，肺組織的炎癥情況無(wú)明顯差異（見(jiàn)圖 3.2）。

圖 3.2 Alternaria 模型小鼠肺組織病理學(xué)染色結(jié)果（200×、n=6）為了更加準(zhǔn)確的對(duì)肺組織炎癥情況進(jìn)行評(píng)估，我們對(duì) H&E 染色和 PAS 染色結(jié)果進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：表 3.1 H&E 染色組織病理學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分值 得分標(biāo)準(zhǔn)氣道炎癥 0 氣管周圍無(wú)炎性細(xì)胞1 一些氣管周圍有少量炎性細(xì)胞2 一些氣管周圍有顯著炎性細(xì)胞3 大多數(shù)氣管周圍有一些炎性細(xì)胞4 大多數(shù)氣管周圍有顯著炎性細(xì)胞血管炎癥 0 血管周圍無(wú)炎性細(xì)胞1 一些血管周圍有少量炎性細(xì)胞2 一些血管周圍有顯著炎性細(xì)胞3 大多數(shù)血管周圍有一些炎性細(xì)胞4 大多數(shù)血管周圍有顯著炎性細(xì)胞肺實(shí)質(zhì)炎癥 0 㩳1%肺野

結(jié) 果表 3.2 PAS 染色組織病理學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)得分 得分標(biāo)準(zhǔn)PAS+細(xì)胞/氣道上皮細(xì)胞 0 㩳5%1 5-25%2 25-50%3 50-75%4 㧐75%注：計(jì)數(shù)評(píng)分時(shí)，每個(gè)樣本需計(jì)數(shù) 10-20 個(gè)氣管，最后得分取平均值。從 H&E 和 PAS 評(píng)分結(jié)果來(lái)看，Alternaria+PNU-282987/GTS-21 干預(yù)組與Alternaria 模型組相比得分明顯降低（p㩳0.05）；Alternaria+PNU-282987 與Alternaria+GTS-21 組相比，兩者得分無(wú)明顯差異（p㧐0.05）（見(jiàn)圖 3.3）。

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3 謝強(qiáng)敏;趙曉燕;陳季強(qiáng);卞如濂;;母牛分枝桿菌菌苗對(duì)氣道炎癥和高反應(yīng)性以及細(xì)胞因子分泌的影響[A];中國(guó)藥理學(xué)會(huì)第八次全國(guó)代表大會(huì)暨全國(guó)藥理學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2002年

4 謝強(qiáng)敏;趙曉燕;陳季強(qiáng);卞如濂;;母牛分枝桿菌菌苗對(duì)氣道炎癥和高反應(yīng)性以及細(xì)胞因子分泌的影響[A];中國(guó)藥理學(xué)會(huì)第八次全國(guó)代表大會(huì)論文摘要集（第二部分）[C];2002年

5 孫嫻雯;李慶云;龔益;任蕾;萬(wàn)歡英;鄧偉吾;;小劑量茶堿對(duì)氣道炎癥大鼠中激素治療敏感性的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)——2013第十四次全國(guó)呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

6 吳大瑋;;抗炎治療在慢性阻塞性肺疾病治療中的地位:基礎(chǔ)與臨床依據(jù)[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)呼吸病學(xué)術(shù)會(huì)議暨學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2006年

7 姚海燕;吳大瑋;;慢性阻塞性肺疾病患者氣道炎癥與痰液白細(xì)胞介素8、腫瘤壞死因子α水平關(guān)系及相關(guān)性研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)呼吸病學(xué)術(shù)會(huì)議暨學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2006年

8 阿布都艾尼·阿不力米提;謝爾巴克I.G;耶莫利亞諾夫A.V;;支氣管哮喘氣道炎癥的生物化學(xué)標(biāo)性物質(zhì)研究[A];中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)第八屆會(huì)員代表大會(huì)暨全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2001年

9 沈?qū)?王晶;賀蓓;王玉柱;裴斐;趙鳴武;;白細(xì)胞介素-17抗體對(duì)吸煙所致慢性阻塞性肺疾病模型小鼠氣道炎癥的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)——2011（第十二次全國(guó)呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議）論文匯編[C];2011年

10 羅煒;賴克方;陳如沖;劉春麗;曾運(yùn)祥;何新明;鐘淑卿;何夢(mèng)璋;李德容;鐘南山;;嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎氣道炎癥病理特征的探討[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二次全國(guó)變態(tài)反應(yīng)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前8條

1 記者 楊金偉;敏感人群需做好臭氧污染防護(hù)[N];健康報(bào);2017年

2 高國(guó)起;監(jiān)測(cè)哮喘兒氣道炎癥變化有新指標(biāo)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2002年

3 高國(guó)起 王省;監(jiān)測(cè)哮喘患兒氣道炎癥又有新突破[N];科技日?qǐng)?bào);2003年

4 柏京;控制氣道炎癥很關(guān)鍵[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2009年

5 華;專家提出——治療哮喘重在控制氣道炎癥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2000年

6 本報(bào)評(píng)論員 徐迅雷;面對(duì)霧霾的科學(xué)與人文[N];杭州日?qǐng)?bào);2015年

7 黃艷;不喘也得保證用藥3個(gè)月[N];健康時(shí)報(bào);2006年

8 河南記者站提供;依靠科技創(chuàng)新發(fā)展健康產(chǎn)業(yè)[N];科技日?qǐng)?bào);2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 李曉梅;IL-33在呼吸道合胞病毒感染SD幼鼠氣道炎癥中的作用研究[D];山東大學(xué);2018年

2 趙俊;長(zhǎng)鏈非編碼RNA RP11-86H7.1在交通相關(guān)PM 2.5致氣道炎癥中的作用及其機(jī)制研究[D];廣州醫(yī)科大學(xué);2018年

3 田代印;IL-4受體拮抗體對(duì)哮喘小鼠氣道炎癥及Th失衡干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2007年

4 劉代順;p38 MAPK/MMP-9信號(hào)通路調(diào)控氣道炎癥和黏液高分泌的分子機(jī)制探討[D];四川大學(xué);2007年

5 車廣華;重組鼠IL-12腺病毒載體對(duì)哮喘小鼠氣道炎癥及相關(guān)因子的影響[D];吉林大學(xué);2008年

6 張曉巖;外周血細(xì)胞對(duì)哮喘氣道炎癥表型的預(yù)測(cè)價(jià)值及難治性哮喘氣道炎癥表型和臨床特征的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

7 張鵬宇;硫化氫在臭氧誘導(dǎo)的小鼠氧化應(yīng)激模型中的作用機(jī)制[D];上海交通大學(xué);2014年

8 張清玲;嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎與支氣管哮喘氣道炎癥特征的比較及相互關(guān)系探討[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2008年

9 駱瓊珍;青蒿琥酯對(duì)煙草煙霧暴露小鼠糖皮質(zhì)激素敏感性的影響及相關(guān)機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

10 張麗;射干麻黃湯對(duì)慢性哮喘小鼠氣道炎癥和氣道重塑的影響[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 袁方;探究PNU-282987對(duì)ILC2s介導(dǎo)的氣道炎癥的抑制作用[D];鄭州大學(xué);2019年

2 宮曉丹;肌球蛋白輕鏈激酶在哮喘小鼠氣道炎癥及肺功能中的作用的研究[D];山東大學(xué);2018年

3 韓曉_g;慢性阻塞性肺疾病患者高分辨率CT分型與氣道炎癥之間的關(guān)系[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

4 梁正敏;迷迭香酸對(duì)哮喘小鼠氣道炎癥和氧化性肺損傷的影響及相關(guān)機(jī)制研究[D];廣西大學(xué);2017年

5 王曉暉;Bcl-2抑制劑誘導(dǎo)粒細(xì)胞凋亡緩解PM引起的氣道炎癥[D];浙江大學(xué);2017年

6 陳樹(shù)煜;變應(yīng)性鼻炎對(duì)哮喘的影響與不同氣道炎癥水平哮喘患者布地奈德/福莫特羅療效研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

7 武玲;七氟醚對(duì)哮喘小鼠氣道炎癥的影響及其作用機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2017年

8 崔艷芝;支氣管哮喘與小氣道炎癥[D];山西醫(yī)科大學(xué);2009年

9 劉慧芳;AECOPD證型、痰色與氣道炎癥、病情嚴(yán)重程度關(guān)系的研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2008年

10 邵麗;TH17/IL-17在氣道炎癥疾病中的研究進(jìn)展[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2014年

本文編號(hào)：2763449