【摘要】：背景橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis,HT)為臨床中最常見的甲狀腺炎癥。隨著生活節(jié)奏的加快,橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病率逐年升高。橋本氏甲狀腺炎發(fā)展緩慢,病情可反復交替為甲狀腺功能亢進和減退,或導致甲狀腺結節(jié)、甲狀腺腫,特別是甲狀腺功能減退引發(fā)的全身乏力、腹脹、少尿、動作遲緩、表情淡漠等自覺癥狀及甲減性心臟病、血脂代謝異常、粘液性水腫等并發(fā)癥,在嚴重時可造成全身多臟器功能損害,不但對患者的身體健康造成極大的傷害,更給患者的正常生活和工作造成極大的影響。因此,努力提高橋本氏甲狀腺炎的預防、診斷和治療水平至關重要。免疫損傷、遺傳易感性和環(huán)境因素中的高碘攝入及病毒感染可能相互作用參與了本病發(fā)生,但具體機制仍不明確。對本病病因和病理機制的研究仍處于初級階段,特別是在分子生物學領域還有很大的探索空間。中性粒細胞作為人體固有免疫系統(tǒng)的哨兵,在血液的非特異性細胞免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用,通過分泌細胞因子、脫顆粒、吞噬作用、呼吸爆發(fā)等機制殺滅并清除病原體。除上述機制外,Zychlinsky實驗室于2004年報道了在PMA存在情況下,中性粒細胞能夠被誘導活化并釋放出包裹著組蛋白、彈性蛋白酶、抗菌蛋白等多種胞內物質的網狀DNA纖維結構,可以在感染部位對病原菌進行包裹、限制及殺傷,并將這一新發(fā)現(xiàn)的中性粒細胞抗菌及防御反應結構命名為中性粒細胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)。近來研究表明,系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、脈管炎、1型糖尿病等免疫性疾病患者來源的中性粒細胞在體外更易被誘導活化生成NETs,同時來自患者的血清也可以促進NETs產生,提示以NETs形式引發(fā)的細胞內成分外露已成為機體自身抗原的可能來源,而NETs在釋放、清除缺陷及隨后反應過程的調節(jié)失衡則參與了多種自身免疫性疾病的發(fā)病和進展。然而,NETs在HT患者體外的表達及其可能的相關機制此前尚未見報道。目的1.觀察中性粒細胞體外誘導活化在HT患者和健康對照人群中的差異;2.初步闡明在NETs形成過程中可能涉及的分子機制及信號通路;3.研究NETs中可能含有的自身抗原,初步揭示HT患者來源的NETs與該病發(fā)病的可能相關性。方法1.病例選擇收集2015年10月至2016年12月山東大學第二醫(yī)院門診及住院橋本甲狀腺炎女性患者30例,患者均需行甲狀腺B超、甲狀腺功能及自身抗體檢查。診斷標準參照《中國甲狀腺疾病診治指南》(中華醫(yī)學會內分泌學會,2008年)。入選標準為:①彌漫性甲狀腺腫大,質地較韌,特別是伴頰部椎體葉腫大者;②甲狀腺抗過氧化物酶抗體(TPOAb)和(或)甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)陽性者;③甲狀腺細針穿刺細胞學檢查(FNAC)示甲狀腺彌漫性淋巴細胞及漿細胞浸潤、纖維化;④甲狀腺功能檢查示TSH上升,伴或不伴有FT3和(或)FT4下降;⑤滿足上述標準的患者簽署臨床研究知情同意書后入選該研究。其中①②④⑤是必備條件。排除標準為:(1)發(fā)熱、妊娠或哺乳期婦女;(2)嚴重心、腦、肝、腎等重要臟器功能障礙;(3)合并其他自身免疫疾病;(4)甲狀腺癌、單純性甲狀腺腫者及其他原因引起的甲狀腺功能異常者;(5)惡性疾病:腫瘤;(6)貧血;(7)急、慢性炎癥疾病。對照組均來自醫(yī)院年齡匹配的同性別健康體檢者,無甲狀腺家族史,無系統(tǒng)性疾病史,血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、血脂、甲狀腺功能正常。2.血液樣本收集與保存入選患者清晨抽取空腹外周血15ml,其中10ml置于0.25%EDTA抗凝管中用于中性粒細胞分離提取及留取血漿(各5ml),另外5ml置于促凝管中用于制備血清樣本。收集全血在2小時內分離提取純度及活性高的中性粒細胞并進行后續(xù)誘導活化實驗。血清及血漿樣本經離心獲取,凍于-80℃?zhèn)溆谩?.建立體外PMA誘導NETs形成體系明確PMA誘導中性粒細胞活化的最佳濃度及時間點,將PMA作用時間及濃度梯度分組,熒光半定量NETs形成,對NETs中含有的特異性蛋白H3Cit進行鑒定,確定NETs產物。4.定量分析不同來源的中性粒細胞NETs生成差異采取免疫熒光半定量和流氏細胞術定量的兩種方法對HT患者組和健康對照組的中性粒細胞于體外活化后的NETs產物進行分析,明確兩組NETs產物在數(shù)量上是否存在差異。5.誘導活化前后炎癥因子變化對HT患者組和健康對照組中性粒細胞進行體外PMA誘導活化,觀察不同來源的中性粒細胞NETosis前后培養(yǎng)上清液中炎癥因子IL-6的變化。6.篩選NETs形成過程中可能涉及的分子機制及信號通路對不同來源的中性粒細胞進行體外PMA誘導活化,觀察中性粒細胞胞內ROS、NADPH氧化酶、線粒體超氧化、Ca2+、PAD4等水平變化并篩選可能信號通路。7.統(tǒng)計學分析所有試驗數(shù)據采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。數(shù)值變量的描述統(tǒng)計采用均數(shù)±標準誤表示,分類變量的統(tǒng)計描述采用頻率或者百分率表示。兩組間均數(shù)比較使用Student t檢驗。P0.05即為存在統(tǒng)計學意義。結果1.入選病例的基本情況30例女性患者符合入選標準,年齡在25-57歲,平均年齡35歲,同時選取年齡匹配的30例健康女性作為對照組,獲得其相關全部資料。所有患者均接受甲狀腺B超、血常規(guī)、甲狀腺功能及自身抗體檢查。2.體外PMA誘導NETs形成體系建立PMA誘導NETs形成的最佳刺激濃度和時間分別為25 nM和1 h,在此條件下誘導中性粒細胞的中位活化率為28.2%。通過SYTOX orange/DAPI雙染色進一步觀察中性粒細胞NETs形成情況。以獲得的最佳濃度及刺激時間點活化健康人來源的中性粒細胞,對NETs中含有的特異性瓜氨酸化組蛋白H3Cit進行免疫熒光檢測,并對NETs中的染色質及核酸成分進行測定,進一步證實NETs形成。3.不同來源的中性粒細胞NETs生成量差異基于流式細胞學技術對NETs生成進行定量分析結果為HT來源的中性粒細胞誘導中位活化率為80.7%,而健康對照組來源的中性粒細胞誘導中位活化率為66.1%;采取免疫熒光半定量技術對NETs生成進行定量分析結果為HT來源的中性粒細胞誘導中位活化率為52.5%,而健康對照組來源的中性粒細胞誘導中位活化率為26.8%。兩種方法獲得的生成量差異均存在顯著統(tǒng)計學意義(P0.001)。4.PMA誘導活化前后組間炎癥因子IL-6的變化HT患者及健康對照組來源的中性粒細胞在加入PMA誘導活化及空白對照的條件下分別觀察1h、4 h。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn),PMA誘導活化條件下,細胞培養(yǎng)1 h,HT患者組細胞上清液中的IL-6水平為105.6±27.8pg/mL,而健康對照組細胞上清液中的IL-6水平為65.9±12.1pg/mL,差別具有統(tǒng)計學意義(P0.01);細胞培養(yǎng)4 h,HT患者組細胞上清液中的IL-6水平為254±32.1 pg/mL,而健康對照組細胞上清液中的IL-6水平為159.4±25.3 pg/mL,差別具有統(tǒng)計學意義(P0.001)。在空白對照條件下,細胞培養(yǎng)1 h,HT患者組細胞上清液中的IL-6水平為8.5±0.9 pg/mL,而健康對照組細胞上清液中的IL-6水平為7.9±1.1 pg/mL,兩者無明顯統(tǒng)計學差異;細胞培養(yǎng)4 h,HT患者組細胞上清液中的IL-6水平為62.9±11.5pg/mL,而健康對照組細胞上清液中的IL-6水平為14.2±6.1pg/mL,差別具有統(tǒng)計學意義(P0.001)。5.篩選NETs形成過程中可能涉及的分子機制及信號通路的組間比較在ROS及NADPH氧化酶水平研究顯示,在引入ROS清除劑NAC后,HT患者來源的NETs形成率較對照組發(fā)生了更大幅度的下降(P0.001);同樣的,在引入NADPH氧化酶抑制劑DPI后,HT患者來源的NETs形成率較對照組也發(fā)生了更大幅度的下降(P0.001);在線粒體超氧化水平的研究結果顯示實驗開始后至60 min的觀察時間內,HT患者組的線粒體超氧化的水平顯著高于同期對照組水平(P0.001),而隨著觀察時間繼續(xù)延長,至120min觀察點時,HT患者組和對照組的線粒體超氧化的水平卻出現(xiàn)了明顯下降,即便如此,HT患者組的線粒體超氧化的水平仍高于同期對照組水平(P0.001);隨后,通過引入細胞外Ca2+螯合劑EGTA、細胞內Ca2+螯合劑BAPTA、細胞內鈣動員拮抗劑TMB-8等三種外源性鈣阻斷劑,結果顯示不論HT患者組還是健康對照組,在PMA存在的情況下,NETs生成率均發(fā)生了較大幅度的下降(P0.001),且HT患者組NETosis下降幅度明顯高于健康對照組(BAPTA,P0.01;TMB-8,P0.05);在PAD4分子水平的研究結果顯示PMA誘導不同來源的中性粒細胞NETs形成后,不論HT患者組還是健康對照組,在引入PAD4阻斷劑Cl-amidine后,對NETs形成率均無明顯抑制作用(P0.05)。6.研究NETs中可能含有的自身抗原采用HT患者及對照者血清作為細胞免疫熒光技術的一抗,基于抗原-抗體反應原理,與PMA誘導的NETs成分進行免疫反應。結果表明,HT患者來源的NETs僅可以與HT患者血清一抗發(fā)生抗原抗體結合反應在熒光顯微鏡下發(fā)出耀眼的綠色熒光,而與健康對照者血清作用后不能呈現(xiàn)耀眼的綠色熒光。上述研究表明HT患者來源的NETs中含有自身抗原成分。結論1.在體外HT來源的中性粒細胞較健康對照組更易被活化誘導產生NETs,同時伴有培養(yǎng)上清液中IL-6水平的升高。2.PMA誘導NETs形成需要ROS、NADPH氧化酶、線粒體超氧化、Ca2+等分子或信號參與,而HT患者NETs形成則更加依賴上述分子或信號的參與作用;PAD4在PMA誘導的NETs形成中作用不顯著。3.初步揭示了 HT患者來源的NETs中含有自身抗原,可與HT血清發(fā)生抗原抗體反應。背景橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis,HT),是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性疾病,通常伴有多種針對甲狀腺自身抗體水平的升高。近年來,隨著人們對于中性粒細胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)結構和功能研究的深入,也逐漸揭開了其作為機體自身免疫反應的重要環(huán)節(jié)發(fā)揮著可能致病的作用。在中性粒細胞產生NETs的NETosis過程中引起大量中性粒細胞胞內成分以蛋白-核酸混合的網狀形式釋放至細胞外基質,其中已經證實的主要成分有中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)及絲氨酸蛋白酶3(proteinase 3,PR3)。近年來研究發(fā)現(xiàn)NETs在釋放、清除缺陷及隨后反應過程的調節(jié)失衡參與了某些自身免疫性疾病的發(fā)病和進展,NETs相關產物如NE、MPO、PR3等在相關疾病中的含量明顯升高,提示NETs產生可能與自身免疫性疾病的發(fā)病環(huán)節(jié)相關聯(lián)。然而,NETs在HT患者中血液中的表達及其與甲狀腺主要自身抗體的關系尚無研究。目的1.比較HT患者和健康對照者血漿NE、PR3水平;2.探討循環(huán)中NE、PR3水平與TPOAb、TGAb等甲狀腺抗體的關系及對疾病的預測價值,評估其是否可以作為HT疾病診斷的補充指標。方法1.病例選擇(與論文I一致)收集2015年10月至2016年12月山東大學第二醫(yī)院門診及住院橋本甲狀腺炎女性患者30例,患者均需行甲狀腺B超、甲狀腺功能及自身抗體檢查。診斷標準參照《中國甲狀腺疾病診治指南》(中華醫(yī)學會內分泌學會,2008年)。2.血清主要甲狀腺功能和TGAb、TPOAb檢測使用美國Beckman公司生產的UniCel DxI 800分析儀并采用化學發(fā)光免疫分析法檢測每位受試者的甲狀腺功能FT3、FT4、TSH及血清TPOAb和TGAb的水平。TPOAb和TGAb的檢測閾值分別為0.25 IU/mL和0.37 IU/mL。3.血細胞主要成分的檢測使用美國Beckman公司生產的UniCel DxH 800分析儀對受試者血細胞主要成分白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞及紅細胞、血小板數(shù)目進行分析。4.循環(huán)中NE、PR3的檢測入選患者清晨抽取空腹外周血5ml,EDTA抗凝處理后分離血漿,采用ELISA方法對HT患者血漿中的NE、PR3濃度進行檢測。5.分析NE、PR3水平與TPOAb、TGAb等甲狀腺抗體的相關關系及對疾病的預測價值采用皮爾森相關系數(shù)r評估血漿NE、PR3水平與TPOAb、TGAb等主要甲狀腺抗體的相關關系;對具有強相關關系的指標進行受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)分析。6.統(tǒng)計學分析數(shù)值變量資料以均數(shù)±標準誤表示。兩樣本間的比較采用獨立樣本t檢驗。P0.05認為有統(tǒng)計學意義。結果1.入選病例的基本情況(與論文Ⅰ 一致)30例女性患者符合入選標準,年齡在25-57歲,平均年齡35歲,同時選取年齡匹配的30例健康女性作為對照組,獲得其相關全部資料。2.血清主要甲狀腺功能和TGAb、TPOAb檢測HT患者血清FT4水平較健康對照者降低(P0.001),FT3水平相比較兩組無明顯統(tǒng)計學差異(P0.05);HT患者血清TSH中位數(shù)為7.84 μIU/mL,健康對照者TSH中位數(shù)為2.24μIU/mL,兩組比較存在顯著統(tǒng)計學差異(P0.001);血清TPOAb陽性率為90%,血清TGAb陽性率為76.6%,TPOAb、TGAb雙陽性患者占總觀察人群的66.7%。3.血細胞主要成分的檢測HT患者和對照組血細胞在白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞及紅細胞、血小板數(shù)目上相比,無明顯統(tǒng)計學差異(P0.05)。4.循環(huán)中NE、PR3的檢測HT患者血漿中NE的中位表達水平是273.86 ng/mL,較健康對照組明顯升高,兩組差別具有統(tǒng)計學意義(P0.001);HT患者血漿中PR3的中位表達水平是74.99ng/mL,同樣較健康對照組升高,兩組差別具有統(tǒng)計學意義(P0.01)。5.循環(huán)中NE、PR3與TPOAb、TGAb等甲狀腺抗體水平的相關關系對疾病的預測價值循環(huán)中PR3水平和TGAb之間有很強的正相關性(r = 0.3924,P=0.0319),同樣,PR3水平也與TPOAb呈正相關性(r = 0.5098,P= 0.0040)。然而,循環(huán)中 NE 水平和 TGAb(r = 0.2674,P=0.1531)、TPOAb(r = 0.0294,P=0.8773之間均沒有觀察到顯著的相關性。隨后對PR3進行ROC曲線分析,AUC為0.792(P0.001),該指標預測HT的敏感性與特異性分別為66.7%和80.0%,約登指數(shù)分析切點為66.5 ng/mL。結論1.HT患者循環(huán)中NETs相關產物NE、PR3顯著高于健康對照者;2.循環(huán)中PR3水平和TGAb、TPOAb呈現(xiàn)較強的正相關性,預測HT的敏感性與特異性分別為66.7%和80.0%,約登指數(shù)分析切點為66.5 ng/mL,PR3有望成為HT疾病診斷的新的生物標志物。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R581.4
【圖文】：

圖２Ａ邋ＰＭＡ誘導ＮＥＴｓ形成時間點（標尺：１００邋｜ｊｍ）逡逑１００％邐＊＊＊逡逑

圖２Ｂ邋ＰＭＡ誘導ＮＥＴｓ時間梯度形成率逡逑

ｌｉＩＩＩ逡逑０邋２５ｎＭ邋５０ｎＭ邋７５ｎＭ邋ｌＯＯｎＭ邋１５０ｎＭ逡逑圖３Ｂ邋ＰＭＡ誘導ＮＥＴｓ濃度梯度形成率逡逑ＰＭＡ邋（２５、５０、７５、１００、１５０ｎＭ）分別誘導下２ｈ的ＮＥＴｓ生成率分別為逡逑４６．５％、４８．２％、５４．５％、８４．９％、８７．６％。＊＞＜０．０１，…尸＜０．００１，與空白對照組比逡逑較。逡逑４１逡逑

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本文編號：2754532