發(fā)布時間：2020-07-07 12:51

【摘要】：目的初步探討服用沙格列汀后是否有可能糾正腸道菌群失調,改變2型糖尿病患者的代謝紊亂和慢性炎癥狀態(tài),為其降低血糖外的功能提供依據(jù),并對糖化血紅蛋白達標(HbA1c7.0%)的沙格列汀治療后組、二甲雙胍組以及單純飲食運動組的血清炎癥因子及腸道菌群進行比較。方法選取2017年1月1日至2018年12月1日就診于內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內分泌科的HbA1c介于7.0%~8.5%的男性2型糖尿病患者20例作為試驗組,同期選入年齡、BMI相匹配的HbA1c7.0%服用二甲雙胍治療的男性2型糖尿病患者20例及未用藥單純飲食運動控制血糖的男性2型糖尿病患者20例。試驗組給予口服沙格列汀治療(5mg/片,1片/天)治療3個月,HbA1c7.0%者為達標。二甲雙胍組為近3月內規(guī)律服用二甲雙胍;單純飲食運動組為近3月內未服用任何降糖藥只通過飲食運動控制血糖。收集沙格列汀治療前、后組及二甲雙胍組、單純飲食運動組的血標本及糞便標本。血標本測定的臨床指標包括空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肝功、腎功、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹胰島素功能(FINS)、空腹C肽(FCP)、視黃醇結合蛋白4(RBP4)、同型半胱氨酸(HCY)、游離脂肪酸(NEFA)等。血清中與炎癥相關的因子腫瘤壞死因子(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、內毒素(LPS)、脂聯(lián)素(ADP)通過ELISA方法測得。腸道菌群由高通量測序Illumina PE300平臺對糞便樣本進行16S rRNA基因的V4~V5區(qū)高通量測序獲得。結果(1)經(jīng)沙格列汀治療3個月后患者FBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、NON-HDL-C、CRP、LPS、TNF-α、IL-6、HOMA-IR均較治療前下降,HOMA-β、ADP水平均較前升高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。沙格列汀治療后組與二甲雙胍組、單純飲食運動組一般資料比較顯示,三組的年齡、性別、病程、體重、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比之間差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。沙格列汀治療后組、二甲雙胍組、單純飲食運動組的臨床指標及血清炎癥因子比較顯示,沙格列汀治療后組、二甲雙胍組的TG、CRP、LPS、TNF-α、IL-6均較單純飲食運動組降低,ADP水平較單純飲食運動組升高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。(2)沙格列汀治療前、后,二甲雙胍組,單純飲食運動組共80個糞便樣本,共獲得有效序列9890734條。四組的糞便樣品經(jīng)過操作分類單元(OTU)聚類分析,共獲得2092個OTU。腸道菌群的多樣性分析以及腸道菌群在菌門、菌屬水平的分析均基于OTU的建立而獲得。(3)樣本α多樣性分析結果表明,沙格列汀治療后代表菌群豐度的Chao1指數(shù)高于沙格列汀治療前,提示經(jīng)沙格列汀治療后患者糞便樣本的菌群豐度增加;代表菌群多樣性的Shannon指數(shù)高于沙格列汀治療前,Simpson指數(shù)低于沙格列汀治療前,提示經(jīng)沙格列汀治療后患者腸道微生物的多樣性增加。沙格列汀治療后的Chao1指數(shù)、Shannon指數(shù)、Simpson指數(shù)與二甲雙胍組相比差異無統(tǒng)計學意義(P0.05),說明兩組患者的腸道菌群豐度及多樣性相近。但兩組的Chao1指數(shù)高于單純飲食運動組,Simpson值低于單純飲食運動組,提示單純飲食運動組的菌群豐度和多樣性劣于沙格列汀治療后組及二甲雙胍組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。(4)腸道菌群在菌門水平的檢測結果顯示,80份樣本均以擬桿菌門、厚壁菌門為優(yōu)勢菌門,其余檢測出的主要菌門還包括變形菌門、放線菌門、梭桿菌門、疣微菌門、軟壁菌門。與沙格列汀治療前比較,沙格列汀治療后厚壁菌門的數(shù)量相對增加,擬桿菌門的數(shù)量相對減少(P0.05)。此外,沙格列汀治療后變形菌門、梭桿菌門較前有所下降,而疣微菌門顯著上升,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。沙格列汀治療后組、二甲雙胍組、單純飲食運動組三組糞便樣本在菌門水平比較,單純飲食運動組的梭桿菌門、擬桿菌門高于較其余兩組,而厚壁菌門、疣微菌門、軟壁菌門均低于其余兩組。在菌屬水平對腸道菌群樣本進行豐度分析顯示,與沙格列汀治療前比較,沙格列汀治療后Faeccalibacterium、瘤胃球菌屬、巨單胞菌屬、羅氏菌屬、Blautia、雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬、Akkermansia、Eubacterium coprostanoligenes增加,擬桿菌屬、埃希菌-志賀菌屬、普雷沃氏菌、克雷伯菌屬等有所減少,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。值得一提的是,沙格列汀治療后患者腸道中發(fā)現(xiàn)了Akkermansia菌屬,而在沙格列汀治療前并沒有該菌屬的出現(xiàn)。單純飲食運動組較沙格列汀治療后組、二甲雙胍組的埃希菌-志賀菌屬升高,Blautia、乳酸桿菌屬、羅氏菌屬較兩組降低,瘤胃球菌屬較沙格列汀治療后組降低,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。結論(1)沙格列汀能夠降低2型糖尿病患者FBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、NON-HDL-C、HOMA-IR等指標,升高HOMA-β水平,改善其了糖脂代謝及胰島功能;(2)單純飲食運動組血清炎癥因子TNF-α、IL-6、CRP、LPS高于沙格列汀治療后組及二甲雙胍組,ADP抗炎因子低于沙格列汀治療后組及二甲雙胍組,而三組均HbA1c7%,說明沙格列汀和二甲雙胍改善2型糖尿病患者體內炎癥狀態(tài)的機制可能獨立于降糖之外;(3)沙格列汀能降低2型糖尿病患者TNF-α、IL-6、CRP、LPS炎癥因子,增加ADP抗炎因子水平從而改善其機體的慢性炎癥狀態(tài);(4)二甲雙胍組血清炎癥因子TNF-α、IL-6、CRP、LPS、ADP與沙格列汀治療后組無顯著差異,說明二甲雙胍同樣具備改善2型糖尿病患者炎癥狀態(tài)的作用;(5)單純飲食運動組患者的腸道菌群中有益菌如乳酸桿菌屬等稍低于沙格列汀治療后組及二甲雙胍組,埃希菌-志賀菌屬條件致病菌略高于沙格列汀治療后組及二甲雙胍組,說明沙格列汀及二甲雙胍比單純飲食運動控制對2型糖尿病患者腸道微生物結構的改善具有更大的作用;(6)沙格列汀治療后主要通過增加厚壁菌門及其菌門下的Faecalibacterium、乳酸桿菌屬(屬于革蘭氏陽性菌)等有益菌屬的豐度,降低擬桿菌門及擬桿菌門下的條件致病菌擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬以及變形菌門下的埃希菌-志賀菌屬、克雷伯菌屬(屬于革蘭氏陰性菌)等條件致病菌的豐度來改善2型糖尿病患者腸道菌群的結構;(7)二甲雙胍治療后大部分腸道菌群在菌門與菌屬的構成均與沙格列汀治療后組無顯著差異,說明二甲雙胍同樣具備改善2型糖尿病患者腸道菌群紊亂的作用。
【學位授予單位】：內蒙古醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R587.1
【圖文】：

注：1-20 為沙格列汀治療前組的樣本；21-40 為沙格列汀治療后組的樣本；41-60為二甲雙胍組的樣本；61-80 為單純飲食運動組的樣本圖 1 2%瓊脂糖凝膠電泳檢測純化后 PCR 產(chǎn)物圖2.4.2 OTU 的建立沙格列汀治療前后、二甲雙胍組、單純飲食運動組共 80 個樣本，經(jīng)質量過濾后，最終得到 9890734 條優(yōu)化序列，總長度 64915.14 bp。所有糞便樣品經(jīng)過操作分類單元 OTU 聚類分析，共獲得 2092 個 OTU。OTU 用于后續(xù)α多樣性分析、稀釋性曲線、香濃曲線、腸道菌群分類的建立。2.4.3 α多樣性分析(1）α多樣性指數(shù)：Chao1 指數(shù)越大，待測樣品菌群越豐富;香農(nóng)指數(shù)值越大，辛

注：Q1-Q20 為沙格列汀治療前組的樣本；H1-H20 為沙格列汀治療后組的樣本；E1-E20 為二甲雙胍組的樣本；W1-W20 單純飲食運動組的樣本圖 3 香農(nóng)曲線2.4.4 微生物群落結構分析將 OTU 數(shù)據(jù)于細菌菌門水平和菌屬水平下進行匯總。并計算在兩個水平下的細菌豐度（即該菌群在總體菌群中的比例，以百分率表示)。(1)在菌門的水平進行分析從圖4中可以看出，所有樣品90%的腸道細菌都為厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidets）。檢測到的其余主要菌門還包括變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）、梭桿菌門（Fusobacteria）、疣微菌門(Verrucomicrobia)、

的細菌豐度（即該菌群在總體菌群中的比例，以百分率表示)。(1)在菌門的水平進行分析從圖4中可以看出，所有樣品90%的腸道細菌都為厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidets）。檢測到的其余主要菌門還包括變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）、梭桿菌門（Fusobacteria）、疣微菌門(Verrucomicrobia)、

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