【摘要】：第一部分共刺激和共抑制分子在自身免疫疾病中的異常表達(dá)目的:自身免疫疾病包括一系列發(fā)生在不同器官和組織中的復(fù)雜的疾病,在其發(fā)病過程中異常的免疫應(yīng)答反應(yīng)可導(dǎo)致正常人體器官或組織受到自身免疫攻擊并產(chǎn)生功能損害。盡管目前在自身免疫疾病的危險(xiǎn)因素和治療方面的研究都取得了相當(dāng)大的進(jìn)展,然而大多數(shù)自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。共信號(hào)分子包括共刺激和共抑制分子,在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)中起重要作用。共信號(hào)分子在自身免疫疾病中的作用尚未明確,本研究擬通過結(jié)合運(yùn)用生物信息學(xué)研究和臨床樣本驗(yàn)證研究分析共刺激和共抑制分子在自身免疫疾病中的異常表達(dá)情況。方法:我們通過檢索基因表達(dá)集合數(shù)據(jù)庫(Gene expression omnibus,GEO)獲取常見自身免疫疾病患者外周血全基因組表達(dá)譜數(shù)據(jù)集,共包括19個(gè)芯片數(shù)據(jù)集和6個(gè)RNA測(cè)序數(shù)據(jù)集,然后采用穩(wěn)健排序整合(Robust rank aggregation,RRA)方法整合分析了54個(gè)共刺激和共抑制基因在這些自身免疫疾病中的表達(dá)情況。我們進(jìn)一步收集臨床樣本對(duì)異常表達(dá)最顯著的基因進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果:RRA整合分析結(jié)果表明CD160是自身免疫疾病中異常表達(dá)最顯著的基因(校正后P=5.9E-12),其次是CD58(校正后P=5.7E-06)和CD244(校正后P=9.5E-05)。驗(yàn)證研究中RRA整合分析結(jié)果仍提示CD160是自身免疫疾病中異常表達(dá)最顯著的基因(校正后P=5.9E-09)。我們進(jìn)一步通過驗(yàn)證研究確認(rèn)CD160的異常表達(dá)在包括Graves病(Graves'disease,GD)在內(nèi)的多種自身免疫疾病中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),并且CD160對(duì)這些自身免疫疾病有一定的診斷意義。流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)CD160在GD患者外周血CD8+T細(xì)胞表達(dá)水平明顯降低(P=0.002),從蛋白表達(dá)水平上證實(shí)了CD160在GD中的異常表達(dá)。結(jié)論:本研究證明CD160是自身免疫疾病中異常表達(dá)最顯著的共信號(hào)分子。靶向CD160相關(guān)通路的治療策略可能是治療自身免疫疾病新的有效途徑。第二部分CD160基因多態(tài)性與自身免疫性甲狀腺疾病的相關(guān)性研究目的:自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune thyroid diseases,AITD)是一種常見的內(nèi)分泌自身免疫疾病。近期研究表明,CD160/HVEM/LIGHT/BTLA信號(hào)通路可能參與了自身免疫疾病的發(fā)生和進(jìn)展,但CD160基因多態(tài)性與AITD的遺傳關(guān)聯(lián)研究尚未見報(bào)道。本研究旨在評(píng)價(jià)CD160基因多態(tài)性與AITD遺傳易感性的相關(guān)性。方法:本研究共招募AITD患者1017例(其中GD 634例,橋本甲狀腺炎383例),健康對(duì)照856例。通過logistic回歸分析計(jì)算比值比(Odds ratio,OR)及95%可信區(qū)間(95%confidence interval,95%CI)。利用Hi-SNP高通量基因分型技術(shù)檢測(cè)CD160基因單核苷酸多態(tài)性多態(tài)性位點(diǎn)(Single nucleotide polymorphisms,SNPs),包括rs744877和rs3766526兩個(gè)位點(diǎn)。結(jié)果:rs744877位點(diǎn)的基因型分布和等位基因頻率在GD患者與健康對(duì)照之間具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P值分別為0.014和0.034。在校正年齡和性別前,CD160的rs744877位點(diǎn)與AITD在顯性模型和附加模型中有顯著相關(guān)關(guān)系,OR值分別為0.79(95%CI 0.66-0.95,P=0.013)和0.77(95%CI 0.64-0.94,P=0.008)。校正年齡和性別后,在顯性模型和附加模型中也有顯著相關(guān)關(guān)系,OR值分別為0.78(95%CI 0.65-0.95,P=0.011)和0.76(95%CI 0.63-0.93,P=0.007)。rs744877與GD在等位基因模型、顯性模型和附加模型中也有明顯相關(guān)性,OR值分別為0.84(95%CI 0.71-0.98,P=0.027)、0.74(95%CI 0.60-0.91,P=0.005)和0.72(95%CI 0.58-0.90,P=0.004)。本研究結(jié)果顯示rs744877與橋本甲狀腺炎無明顯相關(guān)關(guān)系。此外,CD160的rs3766526位點(diǎn)與GD和橋本甲狀腺炎均無顯著相關(guān)性。結(jié)論:我們的研究首次發(fā)現(xiàn)了CD160的rs744877位點(diǎn)與GD存在明顯相關(guān)關(guān)系,并進(jìn)一步證明CD160通路在GD發(fā)病機(jī)制中的重要作用。
【學(xué)位授予單位】：延安大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R593.2

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3 富

本文編號(hào)：2737492