【摘要】：肥胖癥是一種慢性流行病,并且全世界的發(fā)病率不斷增加。肥胖是由于脂肪過度積累而造成的。機(jī)體內(nèi)的脂肪組織主要分為兩種,一種是負(fù)責(zé)儲存能量的白色脂肪,一種是負(fù)責(zé)產(chǎn)生熱量的棕色脂肪,而肥胖主要是白色脂肪和棕色脂肪比例的失衡。研究發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮生長因子B(VEGFB)與能量代謝密切相關(guān),許多文章中也報道VEGFB的敲除會導(dǎo)致生物體出現(xiàn)發(fā)胖以及代謝減緩等現(xiàn)象,但是,脂肪組織VEGFB對能量代謝有何影響,敲除是否會引起肥胖,尚不清楚。研究脂肪組織特異性抑制VEGFB在脂質(zhì)代謝中的作用,做為本實驗的重點(diǎn),具有重要理論意義和臨床應(yīng)用價值。本論文采用最新的Crispr-dcas9系統(tǒng),將脂肪組織特異性的啟動子AP_2和Adiponectin與dcas9連接在一起,在Vegfb啟動子下游,即第一個外顯子區(qū)域選擇兩個sgRNA靶位點(diǎn),由U6啟動子帶動,利用顯微注射技術(shù),構(gòu)建了脂質(zhì)組織特異性抑制VEGFB的兩種小鼠模型,以研究VEGFB在脂肪組織中的作用。首先在脂肪組織發(fā)育方面研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)只有脂肪組織中的VEGFB被抑制時,與白色脂肪發(fā)育相關(guān)的基因Leptin和Resistin的表達(dá)量升高,而棕色脂肪特異性的基因Ucp1,Bmp7和Prdm16等的表達(dá)量下降。同時,在攝食量幾乎一致的情況下,轉(zhuǎn)基因小鼠的體重會明顯高于野生型小鼠。對小鼠進(jìn)行解剖發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)基因小鼠生殖腺白色脂肪重量明顯重于野生型。的表達(dá)水平降低。同時,當(dāng)食物攝入量幾乎相同時,轉(zhuǎn)基因小鼠的體重顯著高于野生型小鼠。解剖小鼠并發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠中性腺白色脂肪的重量顯著高于野生型。脂肪組織H E染色顯示轉(zhuǎn)基因小鼠中的白色脂肪顯得更白,棕色脂肪出現(xiàn)白色。并且細(xì)胞的體積大于野生型的體積,并且相同區(qū)域中的細(xì)胞數(shù)量顯著減少。實驗結(jié)果說明,在脂肪組織中特異性抑制VEGFB,通過調(diào)節(jié)脂肪組織發(fā)育相關(guān)基因表達(dá)的改變,導(dǎo)致脂肪組織能量代謝下降,脂肪組織朝著白色化發(fā)育。其次在能量代謝方面,在脂肪組織中特異性抑制VEGFB后,脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(FATP3)在白色脂肪中明顯升高,在棕色脂肪中的表達(dá)下降,從而使脂肪酸朝著白色脂肪積累,而棕色脂肪也朝著白色脂肪進(jìn)行轉(zhuǎn)化。體溫測定發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠體溫略低于野生型,與代謝能力下降,能量趨于積累相一致。研究證實,通過脂肪組織特異性抑制VEGFB,可以調(diào)節(jié)脂肪組織的能量代謝能力,并不會對機(jī)體產(chǎn)生病理上的重大影響。脂肪組織特異性抑制VEGFB與全身性敲除VEGFB的效果基本一致,對于治療肥胖以及代謝性相關(guān)疾病具有重要意義,局部調(diào)控VEGFB通路進(jìn)行針對治療,比全身性抑制副作用會更小,研究結(jié)果為靶向藥物治療肥胖及相關(guān)疾病提供了極其重要的理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：東北師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R589.2
【圖文】：

得到一種糖基化多肽性分泌因子。它是一種蛋白質(zhì)，并且能促血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)[50]。隨后證實這兩種物質(zhì)是同一蛋受體可以控制血管的生成，并且最近的研究顯示，VEGF 家族中 起 著 至 關(guān) 重 要 的 作 用 。 VEGF EGFB,VEGFC,VEGFD,PIGF[51,52]。它的受體包括VEGFR1，VEGNRP-2[53,54]。它們的關(guān)系如（圖 1）所示

演一個關(guān)鍵的角色。然而,機(jī)制中這些血管生成GFR1,調(diào)節(jié)脂肪形成和生熱作用尚未明確。在過增加VEGFR2 和VEGFA的生物利用度來炎癥和扭轉(zhuǎn)高脂肪的飲食引起的代謝并發(fā)癥和EGFA 誘導(dǎo)血管生成實驗中，通過增強(qiáng)血管分抗[69]。然而,系統(tǒng)中的機(jī)制可以導(dǎo)致 VEGFA 生這個問題，就是在脂肪組織中選擇性地激活 進(jìn)展，通過加入 VEGFB, 取代 VEGFA 和 V于心臟,它通過刺激冠狀動脈血管化和重組缺過心臟的供血來調(diào)節(jié)代謝[71]。為了解決這些問的 VEGFB 的含義。他們表明 rAAV 病毒可 亞型的過表達(dá)，導(dǎo)致脂肪組織的血管生成增健康[72]。但是 VEGFB 亞型增加可以顯著的影 VEGFA 和隨后 VEGFR2 激活，這增強(qiáng)了血管fr1 基因的刪除，觀察與 Vegfb 基因過表達(dá),共

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6 孫q

本文編號：2715127