發(fā)布時間：2020-06-11 00:40

【摘要】：骨質疏松是一種全身性骨代謝疾病,其特征表現為骨密度(bone mineral density,BMD)下降,骨微結構退化以及低創(chuàng)傷性骨折風險的增加,作為復雜疾病由多基因、環(huán)境以及它們相互作用共同影響。BMD作為骨質疏松風險預測最常用的指標,是一個高度遺傳的性狀,其遺傳力高達0.85。全基因組關聯分析(genome-wide association studies,GWAS)已經鑒定了數以百計的與人類復雜疾病相關的遺傳位點,結果僅僅解釋了復雜性狀/疾病遺傳力的小部分。有研究表明肥胖和T2D的發(fā)生發(fā)展與骨質疏松的發(fā)生發(fā)展存在一定的聯系,GWAS也證實了它們之間存在共同的遺傳,但這些基因只能解釋極少量的遺傳信息。本研究運用新開發(fā)的遺傳基因多效性統(tǒng)計分析方法—多效條件錯誤發(fā)現率的方法(pleiotropy-informed conditional false discovery rate,cFDR)來分析現有的骨質疏松性狀股骨頸骨密度(femoral neck bone mineral density,FN BMD)和肥胖性狀身體質量指數(body mass index,BMI)和腰臀比(waist-hip ratio,WHR)以及 T2D 的 GWAS Meta匯總統(tǒng)計數據,系統(tǒng)地鑒定骨質疏松與肥胖以及與T2D的共享遺傳多效位點及基因。1.骨質疏松與肥胖多效分析的GWAS Meta匯總統(tǒng)計數據是來自于骨質疏松性狀FN BMD和肥胖性狀BMI和WHR的分析結果,該數據是分析時研究領域中最大的或是最新的GWAS Meta分析結果。通過條件分層Q-Q圖來估計相互影響的兩個表型/性狀的多效基因富集情況,發(fā)現FN BMD和BMI以及WHR存在多效基因富集現象。運用cFDR方法分析,本研究鑒定到了 39個變異位點與FNBMD相關,159個變異位點與BMI相關,以及20個變異位點與WHR相關(cFDR0.05)。除此之外,本研究鑒定到了 rs3759579(MARK3)、rs2178950(TRPS1)、rs 1473(PUM1)、rs9825174(XXYLT1)、rs2047937(ZNF423)、rs17277372(DNM3)和 rs335170(PRDM6)7 個骨質疏松和肥胖的多效變異位點(conjunction cFDR0.05),并首次發(fā)現這7個位點/基因的多效性,其中4個變異位點與FN BMD和BMI相關,3個變異位點與FN BMD和WHR相關�；虿町惐磉_分析表明,PUM1基因在骨質疏松相關細胞(B淋巴細胞)和肥胖相關細胞(脂肪細胞)的不同組中存在著差異表達。骨組織中的WGCNA結果表明PUM1與已知的骨質疏松關聯基因的表達呈正相關(AKAP11、JAG1和SPTBN1)。ZNF423是骨質疏松基因模塊中的一個中心節(jié)點基因(hub基因),和模塊內21個已知骨質疏松癥關聯基因共表達關系密切,包括JAG1、EN1和FAM3C等。統(tǒng)計分析表明,PUM1是肥胖和骨質疏松重要的新的潛在多效基因。2.骨質疏松與T2D多效分析的GWAS Meta匯總統(tǒng)計數據來自于骨質疏松性狀FN BMD和T2D的GWAS Meta分析結果,是分析時最大的或是最新的。通過FNBMD和T2D的條件分層Q-Q圖,發(fā)現這兩個表型之間存在多效基因富集現象。對FN BMD和T2D的GWAS Meta匯總統(tǒng)計數據進行cFDR分析,發(fā)現27個變異位點與FN BMD顯著相關,61個變異位點與T2D顯著相關(cFDR0.05)。同時,該分析鑒定到了 4個新的FN BMD和T2D多效變異位點(conjunction cFDR0.05),分別為 rs7068487(PLEKHA1)、rs10885421(TCF7L2)、rs944082(GNG12-AS1(WLS))和 rs2065929(PIFO‖PGCP1)�；虿町惐磉_分析表明,PLEKHA1的表達在高低BMD組的血液中單核細胞以及糖尿病和非糖尿病患者的外周血單個核細胞中存在顯著差異。WGCNA結果顯示,PLEKHA1和TCF7L2在骨組織和胰島中與多個骨質疏松和T2D關聯基因共表達(如JAG、EN1、CPE等)。雙性狀精細定位表明rs11200594是PLEKHA1上的一個潛在因果變異位點。功能分析發(fā)現,rs11200594在多種組織中作為自身基因的eQTLL位點(如外周血細胞、脂肪和子宮),并且與這個基因座中的多個功能變異位點處于高度連鎖不平衡,比如其中的rs71486610,具有多種功能(啟動子,DNA酶Ⅰ高敏感區(qū)域(DHS),eQTL和轉錄因子結合位點)。本研究表明,PLEKHA1是骨質疏松和T2D的重要潛在多效基因。通過cFDR的方法整合分析現有的GWAS Meta匯總統(tǒng)計數據,本研究鑒定到了多個與FNBMD、BMI、WHR和T2D相關的變異位點,以及7個骨質疏松和肥胖的多效變異位點和4個FN BMD和T2D多效變異位點,并首次發(fā)現這些位點/基因的多效作用。這些發(fā)現有助于更好地理解肥胖、T2D與骨質疏松之間的遺傳基礎和共發(fā)病機制。同時,為進一步的生物學功能實驗以及臨床驗證提供理論依據以及新的方向和思路。
【圖文】：

圖２－１．主要性狀的條件分層Ｑ－Ｑ圖逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋２－１．邋Ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ邋Ｑ－Ｑ邋ｐｌｏｔｓ邋ｏｆ邋ｎｏｍｉｎａｌ邋ｖｅｒｓｕｓ邋ｅｍｐｉｒｉｃａｌ邋－ｌｏｇ邋１０邋ｐ－ｖａｌｕｅｓ邋ｉｎ邋ｐｒｉｎｃｉｐａｌ邋ｔｒａｉｔ逡逑ｂｅｌｏｗ邋ｔｈｅ邋ｓｔａｎｄａｒｄ邋ＧＷＡＳ邋ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ邋ｏｆ邋ｐ＜５．0ｘ邋１０＂８邋ａｓ邋ａ邋ｆｕｎｃｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ逡逑ｗｉｔｈ邋ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ邋ｔｒａｉｔ邋ａｔ邋ｔｈｅ邋ｌｅｖｅｌ邋ｏｆ邋ｐ＜ｌ５邋ｐ＜０．１，，邋ｐ＜０．０１，邋ｐ＜０．００１，邋ｐ＜０．０００１，邋ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．邋Ａ）邋ＦＮ逡逑ＢＭＤ｜ＢＭＩ邋（ＦＮ邋ＢＭＤ邋ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ邋ｏｎ邋ＢＭＩ），邋Ｂ）邋ＦＮ邋ＢＭＤ｜ＷＨＲ，邋Ｃ）邋ＢＭＩ｜ＦＮ邋ＢＭＤ，邋ａｎｄ邋Ｄ）逡逑

圖２－２．邋ＦＮ邋ＢＭＤ和ＢＭＩ以及ＦＮ?
【學位授予單位】：湖南師范大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R580

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本文編號：2707113