【摘要】：研究背景和目的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是骨科和風(fēng)濕免疫科的常見疾病,可發(fā)于任何年齡,尤以青壯年為高發(fā)人群,女性發(fā)病率明顯高于男性;RA是一種慢性、全身性自身免疫病,臨床以侵蝕性關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞和慢性滑膜炎癥為主要特征,主要表現(xiàn)為對稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)慢性炎癥;早期多以雙手、腕等小關(guān)節(jié)多見,中后期可累及膝、髖等大關(guān)節(jié),導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫痛、畸形、活動不利,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理特點(diǎn)為滑膜細(xì)胞廣泛增生,新生血管形成血管翳,當(dāng)病變侵犯累及滑膜下軟骨和骨組織時(shí)會造成關(guān)節(jié)破壞和功能喪失。病程久者可導(dǎo)致心肺腎等臟器及神經(jīng)系統(tǒng)受累,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病程長,遷延不愈,目前尚無有效方法徹底治愈,病人不得不承受幾十年病痛的折磨,疾病進(jìn)展到后期致殘率高,對人類的生命健康和生活質(zhì)量造成巨大威脅。RA的發(fā)病原因一直不明,其發(fā)病機(jī)制是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多因素參與的復(fù)雜過程,有學(xué)者提出可能是外來抗原或自身潛在的抗原變異后,刺激滑膜組織中的原始免疫細(xì)胞、成纖維樣滑膜細(xì)胞等誘發(fā)滑膜組織炎癥反應(yīng),這種炎性反應(yīng)是一過性可逆的;但是對于有一些有RA家族遺傳易感背景的病人,當(dāng)其接觸一些容易誘發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的因素后,會使個(gè)體對自身抗原免疫耐受缺失,誘導(dǎo)產(chǎn)生針對自身抗原的獲得性免疫反應(yīng),使炎癥反應(yīng)持續(xù)并衍化為慢性病程。過去十幾年間雖然研究者們對于RA發(fā)病機(jī)制研究已經(jīng)深入到細(xì)胞、分子、甚至基因水平,也取得了一定的進(jìn)展,大量RA相關(guān)基因或致病因素的發(fā)現(xiàn),使RA在治療方法上取得了不斷進(jìn)步,在一定程度上控制了RA的發(fā)生和發(fā)展,使患者生活質(zhì)量得到一定改善。然而目前關(guān)于RA的病因仍未闡明,這為尋找特異性治療手段帶來困難,繼續(xù)探究RA的發(fā)病機(jī)制尤為重要。研究表明,關(guān)節(jié)滑膜組織過度增生是RA始動環(huán)節(jié),也是貫穿類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)程的主要特征之一,滑膜細(xì)胞過度活化增殖是滑膜組織增生的主要原因,這種增殖即便在脫離了炎性環(huán)境的無刺激因子干預(yù)下仍能持續(xù)。關(guān)于滑膜細(xì)胞異常增殖的機(jī)制,目前認(rèn)為主要涉及增殖活躍和凋亡抑制兩個(gè)方面。系統(tǒng)地研究調(diào)控滑膜細(xì)胞過度增殖和凋亡抑制的機(jī)制,對于闡明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因,尋找有效的治療方法有重要價(jià)值。表觀遺傳學(xué)是遺傳學(xué)的一門分支學(xué)科,非編碼RNA調(diào)控的靶基因修飾屬于廣義表觀遺傳學(xué)范疇,其中微小RNA是目前研究最多的一類非編碼RNA。我們在前期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)miR-143-3p在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織高表達(dá),提示我們miR-143-3p很可能與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。通過預(yù)測發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子1受體(IGFIR)和胰島素樣生長因子5(IGFBP5)是miR-143-3p的下游靶基因。目前尚未見胰島素樣生長因子1受體或胰島素樣生長因子5與滑膜細(xì)胞增殖和凋亡的相關(guān)報(bào)道。本研究擬以此為切入點(diǎn),深入研究miR-143-3p與IGFIR和IGFBP5的關(guān)系的表達(dá),以及miR-143-3p調(diào)控滑膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的機(jī)制闡明其從而在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜組織增生中發(fā)揮作用。RAS-MAPKs是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中研究較多的一類信號通路,它主要由TNF-a與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合后誘導(dǎo)活化,其引起的滑膜細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的重要機(jī)制之一。RAS-MAPKs與TNF-a之間形成正反饋調(diào)控,引起持續(xù)性炎癥反應(yīng),針對p38 MAPK信號通路的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎靶向治療在未來非常有前景。本研究還欲探索tmiR-143-3p對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞Ras/p-p38/p38表達(dá)的影響,研究miR-143-3p與Ras-p38 MAPK信號通路的關(guān)系,為深入探索類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中miR-143-3p對Ras-p38 MAPK通路的調(diào)控機(jī)制提供前期研究基礎(chǔ)。研究方法1.定量PCR檢測miR-143-3p在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織和TNF-α誘導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞中的表達(dá),驗(yàn)證預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果;接下來在細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染miR-143-3p抑制劑(inhibitor),MTT法和流式細(xì)胞術(shù)檢測miR-143-3p低表達(dá)對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞增殖和凋亡的影響,并定量PCR和Western Blot檢測與細(xì)胞增殖和凋亡有關(guān)的Bcl-2、Bax、Pro-casepase-3和Active caspase-3基因和蛋白表達(dá)情況。2.構(gòu)建雙熒光素酶報(bào)告基因檢測miR-143-3p與下游靶基因胰島素樣生長因子1受體和胰島素樣生長因子5是否存在相互作用;定量PCR和Western blot檢測類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞中胰島素樣生長因子1受體和胰島素樣生長因子5的表達(dá)情況;分析miR-143-3p與胰島素樣生長因子1受體和胰島素樣生長因子5表達(dá)水平的相關(guān)性。3.在細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染miR-143-3p抑制劑/類似物(inhibitor/mimic),定量PCR和Western blot檢測類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞中miR-143-3p低表達(dá)對靶基因胰島素樣生長因子1受體和胰島素樣生長因子5表達(dá)的影響;將miR-143-3p inhibitor分別與針對胰島素樣生長因子1受體或胰島素樣生長因子5的siRNA共轉(zhuǎn)染滑膜細(xì)胞,檢測滑膜細(xì)胞的凋亡和增殖的變化。4.在細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染 miR-143-3p inhibitor,定量 PCR 和 Western blot 檢測 Ras、p-p38、p38的表達(dá),觀察miR-143-3p對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞Ras/p-p38 MAPKs通路的影響。研究結(jié)果1.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中miR-143-3p mRNA表達(dá)水平是正常人滑膜組織的3.23倍(p0.05),骨關(guān)節(jié)炎患者與正常人滑膜組織中miR-143-3pmRNA表達(dá)水平無顯著差異(p0.05);TNF-α誘導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞中miR-143-3p mRNA表達(dá)水平是正常成纖維滑膜細(xì)胞的2.91倍(p0.01)。2.轉(zhuǎn)染miR-143-3p后第24、48、72和96hr TNF-α誘導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞存活率(OD570)分別為0.51、0.55、0.76和0.93;轉(zhuǎn)入Inhibitor NC的細(xì)胞存活率分別為0.51、0.80、0.95和1.45;Control組細(xì)胞存活率分別為0.50、0.78、0.99 和 1.47,miR-143-3p 組細(xì)胞存活率較 Control 組和 Inhibitor NC組明顯降低(p0.05)。3.轉(zhuǎn)染miR-143-3p的TNF-α誘導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞凋亡率為(13.56±2.33)%,轉(zhuǎn)染miR-143-3pNC的RA成纖維滑膜細(xì)胞凋亡率為(7.48±2.01)%,Control組細(xì)胞凋亡率為(6.11±1.01)%,miR-143-3p組凋亡率較Inhibitor NC組和Control組顯著增高(p0.01)。4.轉(zhuǎn)染miR-143-3p的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞Bcl-2、pro-caspase-3 mRNA 和蛋白水平較 Control 組顯著降低(p0.01),Bax、Active caspase-3 mRNA和蛋白水平較Control組顯著升高(p0.01)。轉(zhuǎn)入inhibitor NC的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞較對照組Bcl-2、Bax、casepase-3表達(dá)無顯著差異(p0.05)。5.熒光素酶報(bào)告基因檢測顯示miR-143-3p mimic和胰島素樣生長因子1受體/胰島素樣生長因子5基因的3'-UTR野生型重組報(bào)告質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染后的熒光素酶活性顯著降低,說明胰島素樣生長因子1受體/胰島素樣生長因子5是miR-143-3p的靶基因。6.TNF-α誘導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞胰島素樣生長因子1受體/胰島素樣生長因子5 mRNA和蛋白水平較正常成纖維滑膜細(xì)胞顯著降低(p0.01)。miR-143-3p與胰島素樣生長因子1受體/胰島素樣生長因子5表達(dá)水平均呈負(fù)相關(guān),r2分別為0.6359和0.5876,p0.001。7.miR-143-3p inhibitor組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞胰島素樣生長因子1受體/胰島素樣生長因子5 mRNA和蛋白表達(dá)水平較Control組明顯升高(p0.05);miR-143-3p mimic組的RA成纖維滑膜細(xì)胞胰島素樣生長因子1受體/胰島素樣生長因子5 mRNA表達(dá)水平較Control組明顯降低(p0.05,p0.01)。8.轉(zhuǎn)入針對胰島素樣生長因子 1 受體(Insulin-like growth factor 1 receptor,IGF1R)或胰島素樣生長因子5(Insulin-like growth factor 5,IGFBP5)的siRNA的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞存活率均顯著高于si-NC組(p0.05)。轉(zhuǎn)染miR-143-3p inhibitor的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞存活率顯著低于Inhibitor NC 組(p0.05)。miR-143-3p inhibitor 和 si-IGFIR 或 si-IGFBP5 共轉(zhuǎn)染后細(xì)胞存活率分別較si-IGFIR組和si-IGFBP5顯著降低(p0.05)。9.轉(zhuǎn)染si-IGFIR或si-IGFBP5的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞凋亡率顯著低于si-NC組細(xì)胞(p0.05)。轉(zhuǎn)染miR-143-3p inhibitor的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞細(xì)胞凋亡率顯著高于Inhibitor NC組(p0.05)XmiR-143-3p inhibitor和si-IGFIR或si-IGFBP5共轉(zhuǎn)染后細(xì)胞凋亡率分別較si-IGFIR組和si-IGFBP5顯著升高(p0.05)。10.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞較正�；ぜ�(xì)胞的Ras、p-p38mRNA水平均顯著升高(**p0.01),miR-143-3p inhibitor處理后類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞Ras.p-p38mRNA水平均明顯降低(**p0.01)。11.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞較正�；ぜ�(xì)胞的Ras、p-p38蛋白水平顯著升高,p38蛋白水平降低;miR-143-3p inhibitor處理后類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞Ras、p-p38蛋白水平明顯降低,p38蛋白水平升高。研究結(jié)論1.miR-143-3p是一個(gè)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎致病因子,在RA滑膜細(xì)胞中高表達(dá);抑制miR-143-3p能抑制RA成纖維滑膜細(xì)胞的增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡;2.胰島素樣生長因子1受體/胰島素樣生長因子5是miR-143-3p的兩個(gè)下游靶基因,在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞中低表達(dá),且與miR-143-3p呈負(fù)相關(guān)性;3.miR-143-3p inhibitor能上調(diào)胰島素樣生長因子1受體/胰島素樣生長因子5的表達(dá),部分逆轉(zhuǎn)si-IGFIR和si-IGFBP5引起的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞過度增殖和凋亡抑制,對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎起保護(hù)作用;4.miR-143-3p inhibitor能抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞的Ras/p38 MAPK信號通路。
【圖文】：

達(dá)逡逑分別以正常人的滑膜組織和未處理的成纖維滑膜細(xì)胞系ＭＨ７Ａ為對照組，以逡逑ＧＡＰＤＨ為內(nèi)參基因，由圖１可見，ＲＡ患者滑膜組織中ｍｉＲ－１４３－３ｐｍＲＮＡ表達(dá)逡逑水平較正常人顯著升高，是正常人滑膜組織的３．２３倍（ｐ＜０．０１）邋；邋ＯＡ患者滑膜逡逑組織中ｍｉＲ－１４３－３ｐ邋ｍＲＮＡ表達(dá)水平較正常人滑膜組織無顯著差異（Ｐ＞0．0５）；逡逑ＴＮＦ－ｃｘ誘導(dǎo)的ＭＨ７Ａ細(xì)胞中ｍｉＲ－１４３－３ｐ邋ｍＲＮＡ表達(dá)水平較未處理ＭＨ７Ａ細(xì)胞顯逡逑著升高（ｐ＜0．0５），是未處理ＭＨ７Ａ細(xì)胞的２．９１倍。逡逑—４１邐Ａ逡逑§邐？？邐0邐Ｃｏｎｔｒｏｌ逡逑—邐Ｓ邐ＴＮＦ－ａ逡逑？３－邐異邋３－邐－ｒ￣逡逑３邐ｓ逡逑Ｖ邐ｎｓ邐Ｉ２＇逡逑！邐邐邋ｒ－逡逑Ａ邐Ｂ逡逑圖１邋ＲＡ患者滑膜組織和？Ｆ－ｃｃ誘導(dǎo)ＲＡ成纖維滑膜細(xì)胞中逡逑ｍｉＲ－１４３－３ｐ邋ｍＲＮＡ邋水平逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１邋Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ邋ｏｆ邋ｍｉＲ－１４３－３ｐ邋ｍＲＮＡ邋ｉｎ邋ｓｙｎｏｖｉａｌ邋ｔｉｓｓｕｅ邋ｏｆ邋ＲＡ邋ｐａｔｉｅｎｔｓ邋ａｎｄ逡逑ＴＮＦ－ａ－ｉｎｄｕｃｅｄ邋ＲＡ邋ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ邋ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ逡逑Ａ：邋Ｃｏｎｔｒｏｌ：正常人滑膜組織；ＯＡ：骨關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織；ＲＡ：類風(fēng)濕性關(guān)逡逑節(jié)炎患者滑膜組織；Ｂ：邋Ｃｏｎｔｒｏｌ：正常成纖維滑膜細(xì)胞系，ＴＮＦ－ａ：邋ＴＮＦ－ｃｘ誘導(dǎo)逡逑的ＲＡ成纖維滑膜細(xì)胞系；＊ｐ＜０．０５，邋＊＊ｐ＜０．０１逡逑３９逡逑

３．１．５低表達(dá)ｍｉＲ－１４３－３ｐ對ＲＡ成纖維滑膜細(xì)胞Ｂｃｌ－２、Ｂａｘ、ｃａｓｅｐａｓｅ，３表達(dá)的逡逑影響逡逑由圖５Ａ和５Ｂ可見低表達(dá)ｍｉＲ－１４３－３ｐ后，ＲＡ成纖維滑膜細(xì)胞Ｂｃｌ－２邋ｍＲＮＡ逡逑和蛋白水平較Ｃｏｎｔｒｏｌ組顯著降低（ｐ＜０．０１邋），Ｂａｘ邋ｍＲＮＡ和蛋白水平較Ｃｏｎｔｒｏｌ逡逑組顯著升高（ｐ＜０．０１邋），ｃａｓｅｐａｓｅ－３前體ｍＲＮＡ和蛋白水平較Ｃｏｎｔｒｏｌ組顯著降低逡逑（ｐ＜０．０１邋），活化的ｃａｓｅｐａｓｅ－３邋ｍＲＮＡ和蛋白水平較Ｃｏｎｔｒｏｌ組顯著升高（ｐ＜０．０１）。逡逑轉(zhuǎn)入ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ邋ＮＣ的ＲＡ成纖維滑膜細(xì)胞較對照組Ｂｃｌ－２、Ｂａｘ、ｃａｓｅｐａｓｅ－３表達(dá)無逡逑顯著差異（ｐ＞0．0５）。逡逑４２逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R593.22

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2 付金樂;脂多糖對人滑膜細(xì)胞增殖過程中MAPK途徑作用機(jī)制的研究[D];武漢大學(xué);2016年

3 戴敏;木瓜苷對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎及其滑膜細(xì)胞G蛋白偶聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2003年

4 陳群;木瓜苷對大鼠膠原性關(guān)節(jié)炎的作用及其與滑膜細(xì)胞G蛋白偶聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)系[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2003年

5 李良成;粘附抑制劑的篩選及其抑制粘附作用機(jī)理研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2001年

6 王為;人顳頜關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞體外培養(yǎng)及生物學(xué)特性的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);1996年

7 唐麗琴;IL-1α對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜細(xì)胞前列腺素受體脫敏的影響及木瓜苷和兒茶素的作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2007年

8 王彩虹;周期聯(lián)合甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺對大鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎治療作用及其機(jī)制的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2007年

9 史曼;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞基因表達(dá)譜分析及發(fā)病機(jī)制的初步研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2014年

10 林翊萍;炎性關(guān)節(jié)病中成纖維樣滑膜細(xì)胞的生物學(xué)特性及致病機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 高梅;G蛋白偶聯(lián)受體激酶2通過CXCR4受體-ERK信號調(diào)控滑膜細(xì)胞功能以及CP-25的作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

2 聶曉彤;超微血管成像（SMI）技術(shù)和超聲造影（CEUS）技術(shù)評價(jià)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜內(nèi)新生血管的對比研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

3 彭菲菲;大黃素對RA成纖維樣滑膜細(xì)胞PI3K/AKT信號通路的抑制作用[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年

4 李春龍;IL-27誘導(dǎo)人成纖維樣滑膜細(xì)胞產(chǎn)生IL-6的機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年

5 韓陳陳;G蛋白偶聯(lián)受體激酶2對人成纖維樣滑膜細(xì)胞EP4受體信號通路的調(diào)節(jié)及CP-25的作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2017年

6 孟慶功;人顳下頜關(guān)節(jié)B型滑膜細(xì)胞的體外三維培養(yǎng)的研究[D];武漢大學(xué);2004年

7 劉青春;重組共表達(dá)載體pSNAV2.0-HSV1-tk-IRES-hIL-1Ra的構(gòu)建及其在滑膜細(xì)胞中的表達(dá)[D];山東大學(xué);2009年

8 張恩尉;雌二醇通過雌激素受體β抑制核因子κB抑制劑α磷酸化對骨性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2017年

9 文永兵;金絲桃素對實(shí)驗(yàn)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞的光動力效應(yīng)的研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2014年

10 岳燕林;乙酰唑胺對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞水通道蛋白1，，3的影響[D];川北醫(yī)學(xué)院;2012年

本文編號：2702236