【摘要】：研究背景:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性全身性自身免疫性疾病。目前RA的發(fā)病機制尚不清楚,且其病情遷延不愈。甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)以其效果好,價格低,服用次數(shù)少等優(yōu)點,位居目前治療RA的一線用藥。然而30%左右的RA患者服用MTX后會出現(xiàn)副作用,為MTX治療RA帶來局限性與不可控性。目前尚沒有明確的方法解決此問題。近幾年來,隨著基因組學(xué)及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,越來越多的研究報導(dǎo),單個核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)與MTX治療RA的療效及副作用相關(guān)。該類基因多態(tài)性與MTX的代謝產(chǎn)物、轉(zhuǎn)運蛋白及藥物作用靶點等相關(guān),但不同地區(qū)、不同人群中,基因多態(tài)性與MTX治療RA的療效及副作用關(guān)系不完全一致。雖然該類研究存在爭議,但是隨著藥物基因組學(xué)不斷進(jìn)步,該類研究仍有望服務(wù)臨床。此外,有研究報導(dǎo)MTX治療RA的療效及副作用存在個體差異,差異可能與RA患者的中醫(yī)寒熱證型相關(guān)。中醫(yī)對“痹癥”患者采取辨證論治的方法,不同患者的證型不同,所以治療方法也不盡相同,這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的個體化治療有一定的相似性。第一部分:甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎副作用相關(guān)基因多態(tài)性的Meta分析及驗證研究目的:通過更新Meta分析,確定與MTX治療RA導(dǎo)致副作用具有相關(guān)性的SNP位點,并進(jìn)一步通過中國漢族人群的回顧性隊列研究,驗證Meta分析的結(jié)果。研究方法:檢索截至2017年12月,PubMed數(shù)據(jù)庫和Embase數(shù)據(jù)庫中SNP與MTX治療RA導(dǎo)致副作用的文獻(xiàn)研究,進(jìn)行更新Meta分析,以進(jìn)一步評估確定與MTX治療RA導(dǎo)致的副作用具有相關(guān)性的SNP位點。兩名研究人員嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn),檢索符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)資料,如遇爭議文獻(xiàn),需反復(fù)確定后決定是否納入,最終從上述電子數(shù)據(jù)庫中檢索了862篇文獻(xiàn)。排除重復(fù)、篩選標(biāo)題和摘要以及閱讀全文后,收錄文獻(xiàn)共計39篇。對入組SNP進(jìn)行前等位基因模型、顯性基因模型、隱性基因模型、共顯性基因模型和純合基因模型五種模型的分析。并通過納入的162例服用MTX治療的RA患者進(jìn)行回顧性隊列研究,以驗證上述Meta分析的結(jié)果。實驗通過PCR和一代測序技術(shù)分析確定SNP基因分型。實驗結(jié)果通過卡方和fisher卡方進(jìn)行分析。研究結(jié)果:在東亞RA患者中,MTX相關(guān)副作用與MTHFR677CT(rs1801133)基因多態(tài)性相關(guān),在歐洲RA患者中,MTX相關(guān)副作用與ATIC347CG(rs2372536),RFC-180GA(rs1051266)和ABCB13435CT(rs1045642)多態(tài)性具有相關(guān)性。然而回顧性隊列研究中并未發(fā)現(xiàn)MTX相關(guān)副作用與MTHFR677CT(rs1801133),ATIC347CG(rs2372536)和ABCB1 3435CT(rs1045642)多態(tài)性之間存在相關(guān)性,但在中國漢族RA患者中MTX副作用與RFC-180GA(rs1051266)的多態(tài)性存在相關(guān)性。結(jié)論:Meta分析結(jié)果表明,在東亞RA患者中,MTX相關(guān)副作用與MTHFR677CT(rs1801133)基因多態(tài)性相關(guān),在歐洲RA患者中,MTX相關(guān)副作用與ATIC347CG.(rs2372536),RFC-180GA(rs1051266)和ABCB13435CT(rs1045642)多態(tài)性具有相關(guān)性。但中國漢族RA患者的回顧性隊列研究驗證時,僅發(fā)現(xiàn)MTX副作用與RFC-180GA(rs1051266)的多態(tài)性存在相關(guān)性。第二部分:甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎副作用相關(guān)基因多態(tài)性與寒熱證型相關(guān)性研究研究目的:探討 MTHFR 677CT(rs1801133),ATIC 347CG(rs2372536),RFC-1 80GA(rs1051266)和ABCB13435CT(rs1045642)多態(tài)性在RA患者中醫(yī)寒熱證型的分布情況及其與MTX治療RA導(dǎo)致副作用的相關(guān)性。研究方法:通過110例已確定寒證或熱證的RA患者,進(jìn)行回顧性隊列研究。通過卡方檢驗,探究第一部分Meta分析確定的4個SNP位點:MTHFR677CT(rs1801133)、ATIC 347CG(rs2372536)、RFC-180GA(rs1051266)及ABCB13435CT(rs1045642)在RA患者寒熱證分布的相關(guān)性;探究在寒證或熱證RA患者中,基因多態(tài)性與MTX治療RA副作用的相關(guān)性。采用聚合酶鏈反應(yīng)擴增(PCR)和一代測序的方法讀取SNP基因型。通過回訪,體格檢查等確定RA患者的副作用情況。研究結(jié)果:回顧性隊列研究表明,ATIC347CG(rs2372536)、RFC-180GA(rs1051266)及ABCB1 3435CT(rs1045642)基因多態(tài)性的分布與RA患者寒證或熱證間均不存在相關(guān)性。但在中國RA熱證患者中MTHFR 677CT(rs1801133)多態(tài)性與MTX導(dǎo)致的副作用相關(guān),與寒證不相關(guān)。因此,中醫(yī)RA患者的寒熱證型和MTHFR基因多態(tài)性間的相關(guān)性或可指導(dǎo)臨床MTX的使用,減少或避免MTX的副作用,但該結(jié)論仍需要更大規(guī)模的樣本做進(jìn)一步的研究進(jìn)行驗證。結(jié)論:中國熱證RA患者中,MTHFR677CT(rs1801133)多態(tài)性與MTX治療RA導(dǎo)致的副作用相關(guān),在寒證RA患者中不相關(guān)。ATIC347CG(rs2372536)、RFC-180GA(rs1051266)及ABCB13435CT(rs1045642)在中國RA患者寒證或熱證中均不具有相關(guān)性。
【圖文】：

尸＝邋０．５９１；純合基因模型：ＯＲ邋＝邋０．６９５，９５％ＣＩ：邋０．４４６－１．０８３，邋Ｐ邋＝邋０．１０７）。此外，在五種模逡逑型中均未觀察到研究間異質(zhì)性（表２）。逡逑相比之下，在歐洲人群中（１６１例出現(xiàn)副作用，４５７例未出現(xiàn)副作用），ＡＴＩＣ邋３４７Ｃ逡逑＞邋Ｇ邋（ｒｓ２３７２５３６）多態(tài)性與前等位基因模型中（ＯＲ邋＝邋０．７５６，９５％ＣＩ邋：邋０．５７５－０．９９５，尸＝逡逑０．０４６）（圖邋４）和顯性模型（ＯＲ邋＝邋０．６７９，９５％ＣＩ：邋０．４６８－０．９８５，邋Ｐ邋＝邋０．０４１）（圖邋５）中存在逡逑副作用相關(guān)，但隱性模型中（0Ｒ＝邋１．３６，邐９５％ＣＩ：邋０．７４４－２．４８７，尸＝０．３〗８），共顯性模逡逑型（ＯＲ＝邋１．３１８，９５％ＣＩ：邋０．９１２－１．９０３，尸＝邋０．１４１）和純合基因模型（ＯＲ邋＝邋０．６２３，９５％ＣＩ：逡逑０．３３０－１．］７６，戶＝０．］４４）中則無。在東亞人群中未觀察到顯著相關(guān)性（前等位基因模型：逡逑ＯＲ＝］．］４，９５％ＣＩ：邋０．７１３－１．８２３，尸＝０．５８３；顯性模型：ＯＲ＝ｌ．］４２，，９５％ＣＩ：邋０．６５４－１．９９７，逡逑尸＝０．６４邋；隱性模型：ＯＲ邋＝邋０．７８］，９５％ＣＩ：邋０．２３３－２．６２３，尸＝０．６８９；共顯性模型：ＯＲ邋＝邋０．９１８，９５ＣＬ邋０．５１３－１．６４２，尸＝０．７７３；純合模型：ＯＲ＝邋１．３２６，９５％ＣＩ：邐０．３９５－４．４５４，尸＝０．６４８）（表逡逑２）。逡逑％逡逑

間相關(guān)性的森林圖逡逑對于ＲＦＣ－ｌ８０Ｇ＞邋Ａ邋（ｒｓｌ０５ｌ２６６）多態(tài)性，在Ｍｅｔａ分析中包括１２項研究（９０６例逡逑呈現(xiàn)副作用，１２７８例未發(fā)生副作用）。在總體人群中，ＲＦＣ－ｌ８０Ｇ＞邋Ａ邋（ｒｓｌ０５ｌ２６６）多逡逑態(tài)性與副作用不存在相關(guān)性（前等位基因模型：ＯＲ邋＝邋０．９３９，９５％ＣＩ：邋０．７６３－１．１５５，尸＝逡逑０．５５１；顯性模型：ＯＲ＝１．０４６，９５％ＣＩ：邋０．５６６－１．９３４，Ｐ邋＝邋０．８８６；隱性模型：０Ｒ＝１．００６，９５％逡逑ＣＩ：邋０．５０５－２．００８，尸＝邋０．９８６；共顯性模型：ＯＲ邋＝邋０．９６８，９５％ＣＩ：邋０．４７２－１．９８３，尸＝邋０．９２９；純逡逑合基因模型：0Ｒ邋＝邋0．７５７，９５％ＣＩ：邋０．４６８－１．２２４，尸＝邋０．２５６）。此外，在所有五個模型中均逡逑未觀察到顯著的研究間異質(zhì)性（表２）。逡逑然而，在歐洲人群中（５０３例出現(xiàn)副作用，８６５未出現(xiàn)副作用），顯性模型中ＲＦＣ－１逡逑８０Ｇ＞邋Ａ邋（ｒｓ］０５１２６６）多態(tài)性與副作用存在相關(guān)性（ＯＲ邋＝邋１．３５２，９５％ＣＩ：邋１．０３９－１．７６０，逡逑Ｐ邋＝邋０．０２５）（圖邋６）。但前等位基因模型（ＯＲ＝ｌ．］２４，９５％ＣＩ：邋０．９３６－１．３５１，尸＝邋０．２１），隱逡逑性模型（ＯＲ邋＝邋０．８４７，９５％ＣＩ：邋０．６０７－１．１８１，Ｐ＝０．３２７）顯性模型（ＯＲ邋＝邋０．９０２，９５％ＣＩ：邋０．６９８－逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R593.22

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本文編號：2701361