【摘要】：背景和目的:鑒于肥胖會(huì)誘發(fā)包括心血管疾病和糖尿病在內(nèi)的多種代謝綜合征相關(guān)疾病,而通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體能量消耗來(lái)對(duì)付肥胖是一個(gè)行之有效的方法。棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)以及白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)誘導(dǎo)分化形成的米色脂肪細(xì)胞擁有特殊的產(chǎn)熱功能而已經(jīng)被證明可以改善與肥胖相關(guān)的多種代謝性疾病。多種參與調(diào)節(jié)棕色和米色脂肪細(xì)胞生物學(xué)功能的因子和通路已經(jīng)被成功鑒定,為代謝疾病提供了有希望的治療靶標(biāo)。鈉離子(sodium,Na~+)通常是被臨近第三腦室的室周器所感受,并且已經(jīng)被證明與交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)的興奮密切相關(guān),SNS與基礎(chǔ)代謝率關(guān)聯(lián)緊密,并且可以直接激活BAT或者促進(jìn)WAT向米色脂肪的轉(zhuǎn)變。最近已有研究表明高Na~+攝入會(huì)引起大鼠體脂降低,這可能意味著Na~+可能會(huì)對(duì)脂肪組織的活性有調(diào)控作用,但尚無(wú)確切證據(jù),而且對(duì)于Na~+如何調(diào)控SNS也缺乏了解。而低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,LDLr)參與細(xì)胞對(duì)低密度膽固醇的攝取和利用,脂質(zhì)代謝通常與能量代謝互有關(guān)聯(lián),已經(jīng)有研究表明LDLr基因敲除(LDLr~(-/-))小鼠在高熱量飲食的飼喂過(guò)程中相比于野生型小鼠體現(xiàn)出了對(duì)肥胖的抵抗性,這可能意味著LDLr缺乏導(dǎo)致機(jī)體代謝水平升高,但是對(duì)于人們其中的具體機(jī)制還缺乏了解。本研究提出了高Na~+飲食或LDLr缺乏這兩個(gè)因素通過(guò)不同機(jī)制激活BAT并促使WAT棕色化的科學(xué)假設(shè),并開展了一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證以上假設(shè),本研究分為兩部分進(jìn)行:1、證明Na~+可以激活BAT并導(dǎo)致WAT棕色化,并初步證明下丘腦弓狀核中的神經(jīng)肽Y(NPY)參與介導(dǎo)了這個(gè)過(guò)程。2、驗(yàn)證體內(nèi)LDLr缺乏導(dǎo)致BAT激活和WAT棕色化,并重點(diǎn)觀察了LDLr缺乏是否干預(yù)了冷刺激對(duì)脂肪組織生物學(xué)活性的改變。研究方法:1、給予C57小鼠梯度鹽水飼養(yǎng)后觀察攝入不同劑量Na~+后對(duì)小鼠基礎(chǔ)體征的影響。2、使用間接測(cè)熱法測(cè)量并計(jì)算2%鹽水飼喂后C57小鼠24小時(shí)能量消耗,使用熒光定量聚合酶鏈鎖反應(yīng)(q-PCR)、蛋白免疫印跡(Western Blot,WB)實(shí)驗(yàn)等技術(shù)檢測(cè)其BAT和腹股溝白色脂肪(inguinal white adipose tissue,WATi)生熱基因的表達(dá)情況。3、應(yīng)用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序的方法觀察2%鹽水飼喂后C57小鼠下丘腦基因表達(dá)譜的改變。4、使用間接測(cè)熱法測(cè)量并計(jì)算2%鹽水飼喂后NPY敲除小鼠(NPY~(-/-))24小時(shí)能量消耗,使用q-PCR、WB等技術(shù)檢測(cè)BAT和WATi生熱基因的表達(dá)情況。5、使用大腦立體定位注射儀將載有NPY-FLEX的病毒注射到NPY~(LSL/LSL)小鼠大腦的特定部位,利用Cre重組酶在下丘腦弓狀核特異性恢復(fù)小鼠NPY的表達(dá),并使用q-PCR、WB等技術(shù)檢測(cè)BAT和WATi生熱基因的表達(dá)情況。6、使用間接測(cè)熱法分別測(cè)量LDLr~(-/-)小鼠和C57小鼠在給予冷暴露的情況下24小時(shí)的氧氣消耗量、二氧化碳產(chǎn)生量,并計(jì)算其呼吸交換率和能量消耗。7、使用q-PCR、WB等技術(shù)檢驗(yàn)LDLr~(-/-)小鼠和C57小鼠在給予冷暴露的情況下BAT和WATi生熱基因的表達(dá)情況。研究結(jié)果:1、梯度鹽水飼喂實(shí)驗(yàn)表明,鹽水濃度達(dá)到1%以后會(huì)對(duì)對(duì)C57小鼠的體重、體脂和血脂產(chǎn)生影響,并且這種影響與飼喂的鹽水濃度有量效依賴關(guān)系。2、2%鹽水飼喂可以使C57小鼠基礎(chǔ)代謝率和脂肪組織生熱相關(guān)基因的表達(dá)升高。3、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析表明,下丘腦中涉及攝食與能量代謝相關(guān)基因表達(dá)產(chǎn)生較大變化,其中NPY表達(dá)下降而酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,TH)表達(dá)上升。4、2%鹽水飼喂對(duì)NPY~(-/-)小鼠基礎(chǔ)代謝率和脂肪組織生熱相關(guān)基因的表達(dá)沒有影響。5、恢復(fù)NPY敲除小鼠下丘腦弓狀核NPY的表達(dá)后,2%鹽水飼喂可以重新提高脂肪組織生熱相關(guān)基因的表達(dá)。6、普通飲食下LDLr~(-/-)小鼠的基礎(chǔ)代謝率和脂肪組織生熱相關(guān)基因的表達(dá)都高于C57小鼠,然而在給予冷暴露后,C57小鼠的基礎(chǔ)代謝率和脂肪組織生熱相關(guān)基因的表達(dá)都升高了,而LDLr~(-/-)小鼠卻沒有發(fā)生變化。結(jié)論:1、額外的Na~+攝入后,小鼠BAT和WATi生熱基因的表達(dá)升高,這種效應(yīng)是由下丘腦弓狀核的NPY介導(dǎo)的。2、LDLr缺乏可以促使小鼠BAT活性升高,亦可誘導(dǎo)WATi棕色化,并且LDLr干預(yù)了冷暴露的誘導(dǎo)生熱作用。
【圖文】：

處理O 富集顯的水對(duì)野變化不同可以喂第一喂 4 周從第理，包括基因集分析以及基因，逐個(gè)野生型小鼠化情況同濃度鹽水飼以清晰地觀察一周結(jié)束后周后，，小鼠第 2 周開始就因組比對(duì)、及 KEGG 富個(gè)進(jìn)行分析鼠基礎(chǔ)體征的飼喂，以觀察到，0.5%后就對(duì)體重鼠體重相比于就顯示出有基因水平表富集分析）。。的影響察 Na+的攝%的鹽水對(duì)的增長(zhǎng)產(chǎn)生于對(duì)照組有有意義的體重表達(dá)在關(guān)攝入與對(duì)小鼠生影響有下降重下

4 周.05，*a+濃喂鹽水 0.5%度的小鼠飲水和攝**p < 0.01，濃度的變化情水的濃度呈的鹽水雖然鹽水對(duì)小鼠攝食的變化趨***p < 0.001情況呈現(xiàn)正相關(guān)的然小幅提高鼠刺激相對(duì)趨勢(shì)（n=5，x1，****p < 0的關(guān)系，這與了其血液 N輕微。x S0.0001與前Na+濃
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R589.2

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本文編號(hào)：2697516