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早發(fā)糖尿病的篩查及臨床分析和2例MODY3患者的分子遺傳學(xué)研究

發(fā)布時(shí)間：2020-06-04 18:05

【摘要】：目的分析年齡小于40歲的經(jīng)典1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)、成人遲發(fā)型自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults,LADA)及2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的臨床特點(diǎn),并進(jìn)一步分析其慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。方法對(duì)近2年來于我院內(nèi)分泌科住院的發(fā)病年齡小于40歲的糖尿病患者進(jìn)行臨床篩查,記錄一般情況,包括身高、體重、腰圍、臀圍、家族史、自發(fā)酮癥,均行OGTT試驗(yàn),檢測(cè)0min及120min血糖、C肽及胰島素,血脂、HbA1C,系統(tǒng)檢查其代謝綜合征及慢性并發(fā)癥情況。比較不同類型糖尿病臨床特點(diǎn)及分析慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。結(jié)果納入的早發(fā)糖尿病患者共322例,有45例(14%)患者為經(jīng)典T1DM,49例(15%)患者為L(zhǎng)ADA,其中GADA陽(yáng)性者占44.9%,IAA陽(yáng)性者占14.3%,213例(66%)患者為T2DM,其他類型糖尿病共15例(占5%),包括從53例臨床疑診為MODY3的患者里篩查出的2例MODY3患者。1.經(jīng)典T1DM、LADA及T2DM組患者臨床特點(diǎn)比較:與T2DM組相比,經(jīng)典T1DM及LADA患者有較低的FCP、120minCP、FINS、120minINS(均P0.001);有較早的發(fā)病年齡,較低的BMI、TG、非HDL、LDL、腰圍、臀圍、腰臀比(均P0.05);有較高的FPG、HbA1C及HDL水平(均P0.001);HOMA-IR、HOMA-β較低(均P0.05),IAI較高(P0.05);“三多一少”癥狀、自發(fā)酮癥患病率明顯較高(均P0.001),糖尿病家族史、代謝綜合征發(fā)生率則較低(均P0.001)。經(jīng)典T1DM的FCP、120minCP、FINS、120minINS、HOMA-IR、HOMA-β均較LADA低,IAI較LADA高(均P0.001)。而神經(jīng)病變的患病率為經(jīng)典T1DM最高,LADA組最低(P0.001);大血管病變的發(fā)生率為T2DM最高,LADA組最低(P0.001);2.微血管病變危險(xiǎn)因素分析:LADA和T2DM患者微血管病變的共同危險(xiǎn)因素是病程(相應(yīng)的OR值分別為4.44和3.366,均P0.05)和血糖控制不佳(HbA1C≥7%時(shí),OR值分別為4.14和2.01,均P0.05)。而非HDL水平(OR值為7.532,P=0.008)是LADA患者發(fā)生微血管病變的危險(xiǎn)因素;TC4.5mmol/L(OR值為1.926,P=0.043)是T2DM患者發(fā)生微血管病變的高危因素。3.大血管病變危險(xiǎn)因素分析:T2DM患者和經(jīng)典T1DM患者大血管病變的共同危險(xiǎn)因素是病程延長(zhǎng)(OR值分別為2.81和1.18,均P0.05)。T2DM患者發(fā)生大血管病變的危險(xiǎn)因素還有合并MS、超重/肥胖、低HDL及高非HDL水平(OR值分別為1.721、0.228、3.637、2.258,均P0.05)。4.周圍神經(jīng)病變危險(xiǎn)因素分析:經(jīng)典T1DM、LADA和T2DM患者神經(jīng)病變的共同危險(xiǎn)因素是病程(相應(yīng)的OR值分別為1.276、5.2和5.392,均P0.05)。而T2DM神經(jīng)損害的危險(xiǎn)因素還有血糖控制不佳(HbA1C≥7%時(shí),OR值為1.61)。結(jié)論1.與T2DM患者比較,LADA及經(jīng)典T1DM的胰島功能較差,有更小的BMI、腰圍及臀圍,且合并代謝綜合征、家族史的發(fā)生率均較低,“三多一少”癥狀及自發(fā)酮癥患病率較高。且經(jīng)典T1DM的胰島功能更差于LADA。2.微血管病變危險(xiǎn)因素:LADA和T2DM患者微血管病變的共同危險(xiǎn)因素是病程和血糖控制不佳,血脂紊亂可能也是兩組微血管病變的共同危險(xiǎn)因素。3.大血管病變危險(xiǎn)因素:T2DM患者大血管病變的危險(xiǎn)因素是病程延長(zhǎng)、合并MS、超重/肥胖及血脂紊亂。病程延長(zhǎng)也是經(jīng)典T1DM患者大血管病變的危險(xiǎn)因素。4.周圍神經(jīng)病變危險(xiǎn)因素:經(jīng)典T1DM、LADA和T2DM患者神經(jīng)病變的共同危險(xiǎn)因素是病程延長(zhǎng)。血糖控制不佳是另一個(gè)引起T2DM患者發(fā)生神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素。目的目前尚未見有關(guān)我國(guó)內(nèi)蒙古地區(qū)青少年起病的成人型糖尿病3型(Maturity onset diabetes of the young type 3,MODY3)的報(bào)道,MODY3是由肝細(xì)胞核因子(HNF1α)基因突變引起的一類常染色體顯性遺傳病,是糖尿病中最常見的一種特殊類型糖尿病,為進(jìn)一步研究HNF1α基因的分子遺傳學(xué)特征,我們對(duì)篩查成功的2例MODY3家系進(jìn)行深入研究。方法1、根據(jù)2例先證者臨床資料及家系資料:首先對(duì)先證者直系親屬進(jìn)行病史采集,通過現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查收集一般資料,收集家系成員性別、年齡、代系、身高、體重、發(fā)病時(shí)間及病程,收集好信息后統(tǒng)一建檔,在采血對(duì)象完全自愿情況下抽血留取標(biāo)本,繪制家系圖譜。2、HNF1α基因檢測(cè):對(duì)2個(gè)家系成員進(jìn)行外周血DNA提取,用PCR技術(shù)擴(kuò)增MODY3所有外顯子,將PCR產(chǎn)物純化并進(jìn)行雙向測(cè)序,通過DNASTAR軟件將測(cè)序結(jié)果與NCBI上的正常序列進(jìn)行比對(duì)分析。3、收集臨床表現(xiàn)及治療隨訪:對(duì)2例MODY3家系中所有患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行收集,并使用磺脲類藥物進(jìn)行治療,對(duì)血糖控制及慢性并發(fā)癥情況進(jìn)行隨訪。結(jié)果1.基因特點(diǎn):通過先證者HNF1α基因10個(gè)外顯子的測(cè)序,成功發(fā)現(xiàn)2個(gè)MODY3家系基因突變位點(diǎn)。家系1中3名糖尿病患者外顯子2的171號(hào)密碼子CGG→CGA,是使精氨酸變?yōu)楣劝滨０返腻e(cuò)義突變(Arg171Gln),且篩查到5種基因多態(tài)性位點(diǎn)(Leu17Leu、Ile27Leu、Leu459Leu、Ser574Gly、Ser487Asn)。而在家系2中發(fā)現(xiàn)5名糖尿病患者外顯子2的131號(hào)密碼子AGC→AGT,是使精氨酸突變?yōu)樯彼岬腻e(cuò)義突變(Arg131Trp),及4種基因多態(tài)性位點(diǎn)(Leu17Leu、Leu459Leu、Ser574Gly、Ser487Asn)。2.臨床特點(diǎn):2例先證者發(fā)病年齡均小于40歲,有家族史,“三多一少”癥狀明顯,伴有超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reactive protein,hs-CRP)水平降低,腎糖閾下降,且對(duì)磺脲類藥物敏感。結(jié)論1、發(fā)現(xiàn)2個(gè)從未在內(nèi)蒙古地區(qū)報(bào)道的HNF1α基因突變位點(diǎn)(c.512GA,p.Arg171Gln及c.391CT,p.Arg131Trp)和5種基因多態(tài)性位點(diǎn),上述基因突變似乎是導(dǎo)致MODY3患者發(fā)生糖尿病最重要的原因。2、2個(gè)家系符合MODY3的臨床特點(diǎn)及常染色體顯性遺傳模式。
【圖文】：

患病率