【摘要】：目的:近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)micro RNAs的異常表達(dá)與肝臟脂肪代謝紊亂密切相關(guān),利拉魯肽可明顯改善非酒精性脂肪肝(NAFLD)的肝臟脂肪變性和脂肪代謝紊亂,然而micro RNAs在利拉魯肽改善NAFLD中的作用尚未闡明。因此本文欲探索miR379在利拉魯肽改善NAFLD中的作用及其調(diào)節(jié)機(jī)制。方法:1、6周齡C57BL/6J雄性小鼠,除對(duì)照組外,其余各組高脂喂養(yǎng)2周后,鏈脲佐菌素腹腔注射建立糖尿病相關(guān)的NAFLD小鼠模型,造模成功后隨機(jī)分為2組:糖尿病(DM)組、利拉魯肽(Lira)組;模型組繼續(xù)高脂喂養(yǎng)10周后,給利拉魯肽組小鼠每日一次皮下注射利拉魯肽,共注射4周。16周后肝臟組織HE和油紅O染色檢測(cè)肝臟組織病理學(xué),TG試劑盒檢測(cè)肝臟組織的甘油三酯(TG)變化,熒光定量PCR檢測(cè)肝臟組織中miR379、IGF1、SREBP1c、FAS、ACC的m RNA表達(dá)水平,免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)肝臟組織中AKT、p-AKT的蛋白表達(dá)水平;2、體外培養(yǎng)人源Hep G2細(xì)胞系,分為5組:對(duì)照(NC)組、棕櫚酸(PA)組、利拉魯肽組(Lira)、liraglutide miR379 mimic NC(Lira NC)組、liraglutide miR379 mimic(Lira miR379 mimic)組。除對(duì)照組外,其余各組均使用0.25m M PA建立體外NAFLD細(xì)胞模型,造模同時(shí)給予各藥物組利拉魯肽治療或轉(zhuǎn)染miR379 mimic NC、miR379 mimic。干預(yù)24小時(shí)后,TG試劑盒檢測(cè)各組肝臟細(xì)胞內(nèi)TG的變化,利用熒光定量PCR檢測(cè)miR379、IGF1、SREBP1c、FAS、ACC的m RNA表達(dá)水平,免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)AKT、p-AKT的蛋白表達(dá)水平。Hep G2細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR379mimic/inhibitor,利用熒光定量PCR檢測(cè)IGF1、SREBP1c、FAS、ACC的m RNA表達(dá)水平。結(jié)果:1、肝臟組織HE和油紅O染色發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,DM小鼠肝臟組織明顯空泡樣變性和大量脂滴沉積,利拉魯肽明顯減輕肝臟空泡樣變性和脂滴沉積。DM小鼠肝臟組織和PA組肝細(xì)胞的TG水平升高(P0.05),利拉魯肽治療后均下降(P0.05);2、與對(duì)照組相比,DM和PA組miR379表達(dá)水平升高(P0.05),IGF1m RNA表達(dá)水平降低(P0.05),p-AKT的蛋白表達(dá)水平下降,SREBP1c、FAS、ACC的m RNA表達(dá)水平均升高(P0.05);利拉魯肽治療后miR379表達(dá)水平降低(P0.05),IGF1m RNA的表達(dá)水平升高(P0.05),p-AKT的蛋白表達(dá)水平升高,SREBP1c、FAS、ACC1的m RNA表達(dá)水平均降低(P0.05)。與Lira NC組相比,Lira miR379mimic組TG水平升高(P0.05),miR379表達(dá)水平升高(P0.05),IGF1的m RNA和p-AKT的蛋白表達(dá)下降(P0.05),SREBP1c、FAS、ACC的m RNA表達(dá)水平均升高(P0.05)。3、當(dāng)過(guò)表達(dá)miR379時(shí),IGF1m RNA表達(dá)水平降低(P0.05);當(dāng)抑制miR379表達(dá)時(shí),IGF1m RNA表達(dá)水平升高(P0.05)。4、當(dāng)抑制miR379表達(dá)時(shí),肝細(xì)胞內(nèi)TG含量及miR379表達(dá)水平降低(P0.05),IGF1的m RNA表達(dá)水平升高(P0.05),p-AKT的蛋白表達(dá)水平升高,SREBP1c、FAS、ACC的m RNA表達(dá)水平均降低(P0.05)。結(jié)論:1、在體內(nèi)外NAFLD模型中,利拉魯肽明顯減輕NAFLD中肝細(xì)胞脂肪變性和脂滴沉積。2、利拉魯肽通過(guò)抑制miR379的表達(dá)減少肝細(xì)胞內(nèi)TG沉積。3、miR379特異性作用于靶基因IGF1。4、利拉魯肽通過(guò)miR379調(diào)節(jié)的IGF1/PI3K/AKT信號(hào)通路減輕NAFLD中肝細(xì)胞脂肪變性和TG沉積。
【圖文】：

20圖 1、利拉魯肽對(duì)肝臟脂肪變性和 TG 沉積的影響。A、肝臟組織 H&E 染色；B、肝臟組織油紅 O染色；C、肝臟組織 TG 含量測(cè)定。NC:對(duì)照組；DM：小鼠 NAFLD 模型組；Lira：利拉魯肽干預(yù)組。*、**與 NC 組相比，p*<0.05，p**<0.01；#、##與 DM 組相比，，p#<0.05，p##<0.01。3.2 利拉魯肽下調(diào)小鼠肝臟中 miR379 的表達(dá)和激活 PI3K/AKT 信號(hào)通路3.2.1 利拉魯肽對(duì)小鼠肝臟組織中 miR379 表達(dá)的影響

華 中 科 技 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位de Guia 等人發(fā)現(xiàn) db/db 鼠和肥胖患者肝臟組織中 miR379 的表達(dá)水高的 miR379 可能與 NAFLD 的發(fā)生密切相關(guān)，因此我們進(jìn)一步探索鏈關(guān)的 NAFLD 小鼠模型中肝臟組織中 miR379 的表達(dá)及利拉魯肽對(duì)其表與 NC 組相比，DM 組 miR379 的表達(dá)水平顯著升高（p<0.05）,這與上述發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療后，與 DM 組相比，miR379 表達(dá)水平顯著降低（p<能是利拉魯肽減輕 NAFLD 的一個(gè)新的作用靶點(diǎn)。A
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R587.2;R575.5

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本文編號(hào)：2695667