【摘要】：研究背景肥胖是由于體內脂肪堆積過多或分布異常而引起的全身性低度炎癥的慢性疾病。近年來,隨著經(jīng)濟的高速發(fā)展,生活節(jié)奏的不斷加快,中國人群的超重率和肥胖率均不斷上升,體重超標和肥胖問題越來越受到關注。截止2016年,全球約有21億超重或肥胖人口,而中國的肥胖率目前為17%左右,總肥胖人口數(shù)達8960萬人,已成為全球肥胖人口最多的國家。肥胖既是一種獨立性疾病,又是高血壓、糖尿病、冠心病等一系列慢性疾病的重要危險因素,甚至可導致某些癌癥等惡性疾病的發(fā)生。由此可見,全球范圍內流行的肥胖以及由此引起的代謝綜合征,已成為21世紀的全球公共衛(wèi)生危機。因此,探明肥胖發(fā)生、發(fā)展的重要分子機制、明確關鍵靶標基因,對預防和治療肥胖及相關代謝性疾病具有十分重要的理論價值及現(xiàn)實意義。在肥胖的發(fā)展進程中,脂肪組織是炎癥反應的始動環(huán)節(jié)。脂肪組織中含有多種免疫細胞,其中巨噬細胞是參與肥胖發(fā)生的最主要免疫細胞群,巨噬細胞也是發(fā)揮促炎、引起胰島素抵抗的關鍵環(huán)節(jié),與正常脂肪組織相比,其數(shù)量可增加50%,巨噬細胞已成為目前肥胖免疫學致病機制的研究熱點。巨噬細胞浸潤到脂肪中稱為脂肪組織巨噬細胞(adipose tissue macrophages,ATMs),ATMs有兩種功能和表型截然不同的細胞亞型,即經(jīng)典激活的、具有促炎作用的M1型巨噬細胞和替代激活的、具有抗炎作用的M2型巨噬細胞。Ml型巨噬細胞主要分泌促炎因子,使脂肪組織產(chǎn)生慢性炎癥從而導致代謝紊亂和胰島素抵抗。而脂肪組織中的M2型巨噬細胞可以抑制脂肪細胞內脂質積聚,并增強棕色脂肪的產(chǎn)熱功能,誘導白色脂肪的米色化,從而有助于維持脂肪組織的代謝穩(wěn)態(tài)。Ml和M2型巨噬細胞在脂肪組織中所占比例存在動態(tài)平衡,調節(jié)M1/M2巨噬細胞動態(tài)轉變的因素與肥胖的發(fā)生密切相關,ATMs的異質性和可塑性是其在肥胖中發(fā)揮重要作用的關鍵因素。因此,明確維持ATMs功能穩(wěn)態(tài)的調控分子可為干預肥胖進程提供有效的解決措施。免疫調節(jié)分子T細胞免疫球蛋白域與黏蛋白域4(T-cell immunoglobulin domain and mucin domain 4,Tim-4)是于2001年發(fā)現(xiàn)的Tim基因家族成員,該分子選擇性高表達于巨噬細胞及樹突狀細胞,而不表達于T細胞。已有多項研究證實Tim-4可抑制巨噬細胞活性并參與肝臟免疫穩(wěn)態(tài)及自身免疫病等,表明Tim-4在免疫相關疾病中的重要性,但Tim-4在肥胖中的作用未見報道。雖有文獻報道,居留M2樣巨噬細胞高表達Tim-4,但其在巨噬細胞表型轉換中的作用并不清楚�；诰奘杉毎诜逝职l(fā)生、進展中的關鍵作用及Tim-4對巨噬細胞的負調控作用,結合國內外研究現(xiàn)狀和本課題組前期研究結果,我們提出假說:Tim-4可能通過調控ATMs參與肥胖的發(fā)生、發(fā)展過程。研究目的本課題以肥胖為研究模型,探討Tim-4在肥胖發(fā)生、發(fā)展中的關鍵作用及其分子機制,為肥胖的臨床治療尋找新的靶點。實驗目的如下:1.明確肥胖微環(huán)境對Tim-4表達的影響2.探明Tim-4在肥胖中的作用3.明確Tim-4對巨噬細胞極化的影響4.闡明Tim-4調控巨噬細胞極化的機制5.明確Tim-4調節(jié)巨噬細胞在肥胖進展中的作用方法與結果1.肥胖微環(huán)境對Tim-4表達的影響1.1肥胖小鼠脂肪組織內Tim-4的表達升高首先,我們選擇野生型(WT)小鼠通過高脂飲食(High-fat diet,HFD)誘導建立肥胖模型及db/db自發(fā)性肥胖小鼠,利用qPCR和Western blot(WB)技術檢測HFD小鼠、db/db小鼠和正常飲食的對照小鼠脂肪組織中Tim-4的表達。結果發(fā)現(xiàn),HFD小鼠、db/db小鼠脂肪組織中Tim-4 mRNA和蛋白的表達水平均較對照組明顯上調。此結果提示,肥胖微環(huán)境可誘導脂肪組織中Tim-4的表達。1.2肥胖脂肪組織SVFs內Tim-4的表達升高為了明確脂肪組織血管基質成分(stromal vascular fraction cells,SVFs)中Tim-4的表達,我們提取了db/db小鼠及其同齡對照小鼠皮下脂肪組織內的SVFs,分別利用qPCR和流式細胞術檢測SVFs中的Tim-4mRNA及蛋白的表達。結果顯示,肥胖小鼠脂肪組織中SVFs及ATMs均高表達Tim-4。免疫熒光技術也進一步證實,db/db肥胖小鼠脂肪組織中的巨噬細胞表達Tim-4的水平上調。上述結果表明,肥胖小鼠ATMs中的Tim-4表達上調。1.3肥胖小鼠血清刺激上調巨噬細胞中Tim-4的表達為了進一步明確Tim-4表達與肥胖的相關性,我們利用肥胖小鼠血清(占培養(yǎng)基比:20%)模擬肥胖微環(huán)境,體外刺激小鼠骨髓巨噬細胞(bone morrow-derived macrophage,BMDM)。通過qPCR、WB及流式細胞術檢測BMDM在肥胖小鼠血清刺激后Tim-4的表達變化。結果發(fā)現(xiàn),肥胖小鼠來源的血清刺激后,BMDM表達Tim-4的水平上調。以上結果進一步證明,肥胖微環(huán)境可誘導巨噬細胞中Tim-4的表達,提示Tim-4可能通過調節(jié)巨噬細胞參與肥胖的發(fā)生、發(fā)展。2.Tim-4在肥胖中的作用2.1 Tim-4敲除小鼠的鑒定為了更好地研究Tim-4分子在肥胖發(fā)生、發(fā)展中的作用,實驗室引進了Tim-4基因全身敲除(Tim-4-/-或Tim-4KO)的小鼠,并以此為模型開展相關研究。通過qPCR、WB及流式細胞術分別檢測了 SVFs、BMDM以及腹腔居留巨噬細胞中Tim-4的表達,結果顯示,Tim-4-/-小鼠具有明顯的敲除效果,為后續(xù)實驗的順利進行奠定基礎。2.2 Tim-4敲除可促進高脂飲食誘導的小鼠肥胖進程2.2.1 Tim-4敲除可加重高脂誘導的小鼠肥胖程度為了明確Tim-4在肥胖中的作用,利用WT和Tim-4-/-小鼠分別進行高脂飼喂20周建立肥胖模型。在構建肥胖模型的過程中,每周進行體重監(jiān)測,發(fā)現(xiàn)在高脂飼喂14周后,Tim-4-/-組小鼠體重開始有明顯升高的趨勢。20周后處死小鼠,發(fā)現(xiàn)Tim-4-/-組小鼠皮下、附睪、內臟各部分脂肪組織的重量均較高,而且HE染色結果顯示,Tim-4-/-組小鼠的脂肪細胞也明顯增大。另外,為了明確兩組小鼠的血糖調控能力是否存在差異,在高脂飼喂20周后,檢測兩組肥胖模型小鼠的糖耐量以及胰島素抵抗。結果顯示,Tim-4-/-組小鼠出現(xiàn)糖耐量減弱以及胰島素抵抗增強的趨勢。以上結果說明,在高脂飲食構建的肥胖模型中,Tim-4敲除可加重HFD誘導的小鼠肥胖程度。2.2.2 Tim-4敲除可加重肥胖引起的相關代謝紊亂我們進一步檢測了兩組肥胖模型小鼠血清中脂代謝及糖代謝相關分子的表達。首先發(fā)現(xiàn),Tim-4-/-組小鼠的血清中甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,T-CHO)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)水平高于對照組。另外,利用ELISA試劑盒檢測血清中胰島素、瘦素、脂聯(lián)素的水平,結果顯示,Tim-4-/-組小鼠對胰島素及瘦素的抵抗增強,而血清內能夠改善胰島素敏感性的脂聯(lián)素水平則顯著降低,說明Tim-4敲除后可加重肥胖引起的相關代謝紊亂。以上結果進一步提示,Tim-4敲除后可促進高脂飲食誘導的肥胖。2.3 Tim-4敲除對高脂誘導肥胖模型小鼠能量代謝的影響由于脂肪組織在能量代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用,我們在高脂飼喂20周時,利用代謝籠檢測兩組肥胖小鼠能量代謝的水平,結果發(fā)現(xiàn),Tim-4-/-組小鼠耗氧量水平顯著降低,提示Tim-4敲除后可抑制小鼠能量代謝的水平。為了更加明確Tim-4是否影響脂肪組織調控能量代謝,我們分離了兩組肥胖模型小鼠的棕色脂肪及白色脂肪,利用qPCR和WB技術檢測棕色脂肪組織中產(chǎn)熱功能的標記分子解偶聯(lián)蛋白l(uncoupling protein 1,UCP1),發(fā)現(xiàn)Tim-4敲除后可降低UCP1的表達,提示Tim-4敲除后減弱棕色脂肪的產(chǎn)熱功能。另外,白色脂肪的米色化也是增強能量代謝的重要方式,因此利用qPCR技術檢測皮下脂肪組織中米色化指標的表達,發(fā)現(xiàn)Tim-4敲除后UCP-1、Ear2、Tmem26、CD137mRNA的水平顯著降低。以上結果均表明,Tim-4敲除后可使小鼠的能量代謝功能減弱。3.Tim-4對巨噬細胞極化的影響ATMs的極化和招募在肥胖的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關鍵性作用,在肥胖的脂肪組織中,M1/M2型巨噬細胞的比例出現(xiàn)失衡,即M1型促炎巨噬細胞比例上調,M2型抑炎巨噬細胞比例下調,從而導致脂肪組織慢性炎癥,而脂肪組織的局部炎癥也會促進周邊組織巨噬細胞募集至脂肪組織,從而進一步促進肥胖的發(fā)展進程。3.1 Tim-4敲除對高脂誘導肥胖小鼠脂肪組織巨噬細胞表型的影響利用Tim-4-/-和同窩對照小鼠通過HFD建立肥胖模型,ELISA檢測血清炎癥因子水平,結果發(fā)現(xiàn),Tim-4-/-小鼠血清中TNF-α、IL-6的水平上調,提示Tim-4敲除后促進全身炎癥水平。提取兩組肥胖小鼠皮下脂肪組織的SVFs,利用qPCR和流式細胞術檢測SVFs內M1/M2巨噬細胞的比例。qPCR結果顯示,Tim-4-/-小鼠SVFs中高表達M1型巨噬細胞的標志性分子,如iNOS、TNF-α、Ccl2等,而低表達M2型巨噬細胞的標志性分子,如CD206、Argl、Retnla等。流式細胞術結果也表明,Tim-4-/-小鼠ATMs中Ml型巨噬細胞(CDllb+CDllc+)比例上調、M2型巨噬細胞(CDllb+CD206+)比例下調。另外,免疫熒光技術結果顯示,Tim-4-/-小鼠ATMs中iNOS上調、Ym-1的表達下調。最后,我們還利用WB技術檢測了附睪脂肪組織的SVFs中iNOS及Ym-1的表達,所得結論與免疫熒光的結果一致。以上結果共同表明,Tim-4敲除后可導致高脂誘導肥胖小鼠模型SVFs內M2型巨噬細胞的比例降低,從而促進體內的炎癥反應。3.2 Tim-4調控M1/M2巨噬細胞的比例平衡3.2.1 Tim-4敲除可促進巨噬細胞內促炎因子的表達為了進一步明確Tim-4對巨噬細胞功能的調控作用,分別誘導培養(yǎng)正常飲食的Tim-4-/-與WT 鼠的BMDM,利用 LPS(100ng/ml)或IL-4(20ng/ml)處理24h,然后檢測刺激前后巨噬細胞內炎癥因子的表達變化。利用qPCR技術檢測M1/M2巨噬細胞相關標記分子的表達,與SVFs結果相一致,當利用LPS將BMDM誘導成M1表型后,與對照組相比,Tim-4-/-小鼠來源的BMDM高表達M1型巨噬細胞標志性分子,如iNOS、TNF-α、Ccl2等,而當利用IL-4將BMDM誘導成M2表型后,Tim-4-/-小鼠來源的BMDM低表達M2型巨噬細胞的標志性分子,如CD206、Argl、Retnla等。WB結果顯示,LPS刺激后Tim-4-/-組小鼠的BMDM表達iNOS的水平上調,而IL-4刺激后則可下調Ym-1的表達。以上結果表明,Tim-4敲除后可促進M1型巨噬細胞相關促炎因子的表達,提示Tim-4可能與巨噬細胞的表型轉化有關。3.2.2 Tim-4敲除可促進巨噬細胞向M1促炎表型轉化為了明確Tim-4在巨噬細胞表型轉化中的作用,利用流式細胞術檢測LPS或IL-4刺激后兩組巨噬細胞的表型變化。結果顯示,LPS刺激后Tim-4敲除使Ml型巨噬細胞的比例上調,同時IL-4刺激后M2型巨噬細胞比例下調。以上結果與體內結果一致,表明Tim-4敲除后導致M2型巨噬細胞的比例下調,提示Tim-4可能通過調節(jié)M1/M2巨噬細胞的平衡參與肥胖進程。為了明確肥胖微環(huán)境對Tim-4調節(jié)M1/M2巨噬細胞平衡的影響,利用肥胖小鼠血清分別刺激Tim-4-/-及對照小鼠來源的BMDM,流式細胞術檢測其表型變化。結果發(fā)現(xiàn)Tim-4-/-小鼠來源的BMDM經(jīng)肥胖小鼠血清刺激后M1型巨噬細胞比例上調,M2型巨噬細胞比例下調。以上結果進一步證明,Tim-4可調控M1/M2型巨噬細胞的比例平衡。4.Tim-4調控巨噬細胞極化的機制巨噬細胞在維持M1/M2表型的平衡會涉及多種機制,目前比較明確的主要信號分子和轉錄因子有:信號傳導及轉錄激活因子(STAT)、核因子κB(NF-κB)、干擾素調節(jié)因子(IRF)以及過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)、肝X受體(LXR)等。實驗室前期發(fā)現(xiàn),Tim-4可通過NF-κB通路調節(jié)巨噬細胞產(chǎn)生NO,推測Tim-4可能通過NF-κB通路調控M1/M2型巨噬細胞的比例平衡。4.1 Tim-4對NF-κB通路的影響為進一步明確肥胖微環(huán)境下Tim-4對NF-κB通路的影響,我們利用db/db肥胖小鼠及對照小鼠血清分別刺激Tim-4敲除與WT鼠來源的BMDM,結果發(fā)現(xiàn),肥胖小鼠的血清可以促進兩組BMDM中NF-κB p65的磷酸化,但Tim-4-/-組NF-κB p65的活化程度更強。利用HEK293細胞分別轉染Tim-4過表達及對照質粒DNA,然后均轉染pNF-KB-luc雙熒光報告基因質粒,檢測兩組中NF-κB的激活水平是否存在差異,結果發(fā)現(xiàn)Tim-4過表達后可以抑制NF-κB的激活。Tim-4-/-與WT小鼠的BMDM分別利用LPS(100ng/ml)進行刺激,于刺激后0、15、30min收取細胞蛋白,利用WB技術檢測NF-κB信號通路中IKKα/β、IKBα、p65的活化情況,結果發(fā)現(xiàn)在LPS的刺激下,Tim-4敲除可增強NF-κB信號通路中IKKα/β、IKBα、p65的活化。以上結果證明,Tim-4敲除后可促進LPS誘導的巨噬細胞NF-κB通路的活化。4.2 Tim-4通過NF-κB通路調節(jié)巨噬細胞極化為了明確NF-κB通路在Tim-4調控巨噬細胞極化中的作用,我們利用NF-κB通路抑制劑對BMDM進行處理,觀察Tim-4-/-與WT小鼠的BMDM表達M1、M2型巨噬細胞表型分子的差異。首先,對兩組BMDM進行LPS刺激18h后,然后分別加入DMSO及NF-κB通路抑制劑處理6h,qPCR檢測M1型巨噬細胞相關促炎因子的表達,結果發(fā)現(xiàn),LPS刺激可促進Tim-4敲除BMDM促炎分子iNOS、TNF-α、IL-1β的表達,而NF-κB通路抑制劑組則可逆轉該效應。另外,兩組BMDM分別進行LPS或IL-4刺激,并加入DMSO或NF-κB通路抑制劑處理,利用流式細胞術檢測巨噬細胞極化的比例。結果發(fā)現(xiàn),LPS刺激后Tim-4-/-組BMDM中M1型比例顯著上調,IL-4刺激后M2型比例下調,而NF-κB通路抑制劑組中則未發(fā)現(xiàn)明顯差異。以上結果證實,Tim-4通過NF-κB通路調節(jié)巨噬細胞的極化。5.Tim-4調節(jié)巨噬細胞在肥胖中的作用5.1 Tim-4敲除的巨噬細胞對脂肪細胞產(chǎn)熱功能、米色化的影響為了進一步明確Tim-4對脂肪細胞能量代謝的影響,將3T3-L1細胞系誘導為成熟的脂肪細胞,分別與IL-4刺激的Tim-4-/-與WT小鼠的BMDM共培養(yǎng)24h,然后檢測兩組巨噬細胞對脂肪細胞產(chǎn)熱功能及米色化相關標記分子的影響。利用qPCR技術檢測共培養(yǎng)后脂肪細胞中UCP-1、Ear2、Tmem26及CD137的表達,結果發(fā)現(xiàn),與Tim-4敲除的巨噬細胞共培養(yǎng)的脂肪細胞表達上述分子顯著降低,說明巨噬細胞敲除Tim-4后可抑制脂肪細胞的產(chǎn)熱功能以及向米色脂肪的轉化。5.2 Tim-4敲除的巨噬細胞轉輸對肥胖進程的影響為了明確Tim-4調節(jié)巨噬細胞在肥胖進程的具體作用,在HFD誘導的肥胖小鼠模型中進行了ATMs轉輸實驗。首先,利用WT小鼠進行高脂飼喂10周后,分別通過F4/80+磁珠分選純化正常飲食WT及Tim-4-/-小鼠的ATMs,經(jīng)腹腔注射轉輸?shù)礁咧桂B(yǎng)的WT小鼠,每隔4天轉輸1次,共轉輸6次。GTT及ITT結果顯示,Tim-4KO-ATMs轉輸組小鼠糖耐量減弱,胰島素抵抗無明顯差異,Tim-4KO-ATMs轉輸組較WT-ATMs組附睪脂肪重量較高,但無統(tǒng)計學差異。另外,檢測了血清中胰島素、脂聯(lián)素、TG、TC的水平,結果顯示,Tim-4KO-ATMs轉輸組小鼠血清中胰島素及TG的水平明顯升高,其余指標無明顯差異。為了明確Tim-4是否通過促進脂肪細胞的米色化增強能量代謝,qPCR檢測了脂肪組織中產(chǎn)熱功能及米色化相關標記分子的表達,結果發(fā)現(xiàn),Tim-4KO-ATMs組小鼠附睪脂肪內低表達UCP-1、Ear2和Tmem26。最后,為了明確巨噬細胞Tim-4對脂肪組織內炎性因子表達的影響,qPCR檢測結果發(fā)現(xiàn),Tim-4KO-ATMs轉輸組小鼠附睪脂肪內高表達促炎因子TNF-α及IL-6,而抑炎分子Argl、Retnla的表達則較低。以上結果表明,Tim-4可調節(jié)巨噬細胞促炎功能,影響脂肪組織的代謝水平,進而干預肥胖進程。綜上,本課題首次研究了Tim-4在肥胖中的表達變化,明確了 Tim-4在肥胖發(fā)生發(fā)展中的作用,并證明了 Tim-4分子通過NF-κB通路調控巨噬細胞功能抑制高脂飲食誘導的肥胖,為肥胖的干預提供新的潛在靶點。
【圖文】：

ｍ圖１肥胖脂肪組織中Ｔｉｍ－４的表達升高逡逑Ａ．ｑＰＣＲ檢測高脂小鼠及ｄｂ／ｄｂ小鼠脂肪組織中Ｔｉｍ－４邋ｍＲＮＡ的表達；Ｂ．Ｗｅｓｔｅｍ逡逑Ｂｌｏｔ檢測高脂及ｄｂ／ｄｂ小鼠脂肪組織中Ｔｉｍ－４蛋白的表達。逡逑Ｆｉｇｕｒｅｌ邋Ｅｎｈａｎｃｅｄ邋ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ邋ｏｆ邋Ｔｉｍ－４邋ｉｎ邋ａｄｉｐｏｓｅ邋ｔｉｓｓｕｅ邋ｆｒｏｍ邋ｏｂｅｓｅ邋ｍｉｃｅ．逡逑

圖２肥胖脂肪組織ＳＶＦｓ中Ｔｉｍ－４的表達升氋逡逑Ａ．ｑＰＣＲ檢測ｄｂ／ｄｂ小鼠ＳＶＦｓ中的Ｔｉｍ－４邋ｍＲＮＡ的表達；Ｂ？流式細胞術檢測ｄｂ／ｄｂ逡逑小鼠ＡＴＭｓ中Ｔｉｍ－４的表達；Ｃ．免疫熒光檢測ｄｂ／ｄｂ小鼠脂肪組織ＡＴＭｓ中Ｔｉｍ－４逡逑的表達。逡逑
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R589.2

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2 葛秋月;人纖溶酶原絲氨酸蛋白酶結構域制備及其對巨噬細胞極化影響的探究[D];吉林大學;2019年

3 習大林;BLP耐受通過上調MARCO表達增強巨噬細胞吞噬能力的研究[D];南方醫(yī)科大學;2019年

4 王文明;骨關節(jié)炎患者CD163+巨噬細胞的分布、表型及臨床相關性分析[D];安徽醫(yī)科大學;2019年

5 孟慶元;右美托咪定對巨噬細胞糖酵解的影響及潛在機制研究[D];中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學;2019年

6 周旋;富含亮氨酸/賴氨酸抗菌肽調控腫瘤相關巨噬細胞極化和抑制乳腺癌轉移的作用研究[D];遼寧師范大學;2019年

7 吳磊;AngⅡ通過上調Cx43活化NF-κB信號通路誘導巨噬細胞M1型極化的作用研究[D];石河子大學;2019年

8 侯九洲;亞精胺對巨噬細胞極化的影響及其調控肝癌轉移研究[D];河南大學;2019年

9 張夢迪;桑黃多酚對巨噬細胞和脂肪細胞間交互作用的影響[D];河南大學;2019年

10 榮建芳;ROS和HIF-1α的相互作用調控幽門螺桿菌誘導的巨噬細胞極化[D];南昌大學;2019年

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本文編號：2670244