【摘要】：研究背景與目的:Gitelman綜合征(GS,OMIM 263800)是遺傳性低鉀血癥的常見(jiàn)原因之一,是一種常染色體隱性遺傳病,臨床上以低鉀、低鎂血癥、低尿鈣而血壓正常為主要特征。該疾病是由SLC12A3基因(Gene ID:6559;MIM:600968;Gene Bank:NC_000016.10)突變所致,該基因編碼位于腎遠(yuǎn)曲小管的噻嚷類(lèi)利尿劑敏感的鈉氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCC)。該疾病具有高度的表型與遺傳異質(zhì)性,迄今為止尚未建立明確的基因型與表型關(guān)系。盡管該疾病長(zhǎng)期預(yù)后良好,但是大多數(shù)患者較難維持正常血鉀水平,長(zhǎng)期慢性的血清鉀、鎂紊亂會(huì)導(dǎo)致糖代謝異常、腎功能受損,嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)軟骨鈣化、橫紋肌溶解、心律失常等嚴(yán)重臨床癥狀。因此,針對(duì)該疾病的遺傳、臨床研究可為該疾病提供新見(jiàn)解,進(jìn)一步理解表型與遺傳多樣性,隨訪研究有助于制定更為有效的治療策略并防止疾病的進(jìn)展。本研究隨訪分析了Gitelman綜合征家系的遺傳與臨床特征,旨在為該病的早期診斷及精細(xì)化治療提供科學(xué)依據(jù)。研究對(duì)象與方法:納入13個(gè)GS家系(共86個(gè)成員,其中17例患者),收集所有家系成員的臨床資料及血、尿標(biāo)本相關(guān)檢查,通過(guò)SLC12A3基因突變篩查明確基因型,探討基因型與表型關(guān)系,并通過(guò)3年連續(xù)隨訪,分析療效及預(yù)后。研究結(jié)果:1、基因型分析:共檢測(cè)到18種突變,其中有9種錯(cuò)義突變、2種無(wú)義突變、3種缺失突變、1種插入突變、1種插入缺失突變、2種剪接位點(diǎn)突變。其中有兩種突變(c.2816GA,p.W939X和c.634GA,p.G212S)為首次報(bào)導(dǎo)。生物信息學(xué)分析顯示這兩個(gè)突變可導(dǎo)致SLC12A3基因編碼的NNC蛋白結(jié)構(gòu)破壞從而出現(xiàn)功能缺陷。2、表型分析:(1)性別是影響表型的重要因素:男性的平均發(fā)病年齡比女性早10年(男性vs女性,22.7±8.8 vs 33.9±8.6 yrs,P0.05);低鉀性麻痹是男性患者的主要癥狀,而女性患者乏力更為常見(jiàn)(p0.05);男性較女性有更嚴(yán)重的低血鉀(男性vs女性,2.31±0.24vs2.77±0.43mmol/1,P0.05),臨床癥狀也更為嚴(yán)重。(2)基因型對(duì)表型也有重要影響:剪接突變較非剪接突變有更嚴(yán)重低血鉀,非移碼突變血鉀水平更低。3、根據(jù)基因分型和臨床癥狀,所有家系成員分為三組:患者(17例),攜帶者(35例)和健康對(duì)照組(34例),與攜帶者和健康對(duì)照組相比,GS患者的收縮壓和舒張壓更低,血鉀、血鎂水平也更低。值得注意的是,攜帶者組的24小時(shí)尿鈉排泄量顯著高于健康對(duì)照組(P0.0001),但血壓無(wú)顯著差異。4、隨訪分析:患者一般服用2-3種藥物,大多數(shù)患者平時(shí)無(wú)明顯癥狀;雖然治療后血鉀、血鎂水平均顯著改善,但只有41.2%的患者達(dá)到過(guò)正常血鉀水平;與血鉀相比,血鎂水平更易糾正,80%以上的患者治療后達(dá)到過(guò)正常血鎂水平;6名患者同時(shí)服用螺內(nèi)酯,但沒(méi)有觀察到血鉀水平顯著升高。研究結(jié)論:24小時(shí)尿鈉排泄量可能是早期NCC功能障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo),攜帶單個(gè)SLC12A3突變的個(gè)體更容易發(fā)生利尿劑誘導(dǎo)的低鉀血癥;GS的基因型-表型關(guān)系及治療策略仍需進(jìn)一步研究以改善該病的診斷和預(yù)后。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R596

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本文編號(hào)：2647921