【摘要】：目的:蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein Tyrosine Phosphatase 1B,PTP1B)已被證明可以使胰島素受體去磷酸化,這與糖尿病的發(fā)病密切相關。神經病理性疼痛是由糖尿病性神經病變引起的嚴重并發(fā)癥。本實驗研究了脊髓PTP1B在糖尿病誘發(fā)的神經病理性疼痛中的作用。方法:采用免疫組織化學方法檢測成年雄性Sprague-Dawley大鼠脊髓背角PTP1B的分布規(guī)律。腹腔注射鏈脲霉素,建立大鼠糖尿病模型,Western blot檢測脊髓背角PTP1B的表達及功能變化。通過縮足閾值和縮足潛伏期的測量,檢測大鼠的痛行為,觀察PTP1B抑制劑對糖尿病性神經病理性疼痛的影響。結果:(1)PTP1B特異性表達于脊髓背角神經元,而星形膠質細胞和小膠質細胞中不表達PTP1B。(2)糖尿病誘發(fā)了大鼠機械性痛覺超敏反應。(3)糖尿病誘發(fā)了大鼠痛覺過敏反應。(4)糖尿病誘發(fā)的神經損傷可以使PTP1B在脊髓背角的表達量增加。(5)糖尿病誘發(fā)的神經損傷可增強PTP1B在興奮性突觸中的定位。(6)小干擾RNA(si RNA)有效抑制大鼠脊髓背角中PTP1B的表達。(7)si RNA通過降低PTP1B的表達,可以阻斷糖尿病引起的大鼠痛覺超敏。(8)si RNA通過降低PTP1B的表達,可以有效阻斷糖尿病引起的大鼠痛覺過敏。(9)PTP1B在糖尿病性神經病理性疼痛中的作用,與降低Src第529位酪氨酸殘基(Tyr529)的磷酸化,誘導Src的活化密切相關。(10)PTP1B激活的Src,促進了N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA,N-Methyl-D-Aspartate)型谷氨酸受體受體Glu N2B亞基第1472位酪氨酸殘基(Tyr1472)的磷酸化。(11)PTP1B的化學抑制劑,能夠劑量依賴性提高糖尿病大鼠的縮足閾值。(12)PTP1B的化學抑制劑,能夠劑量依賴性提高糖尿病大鼠的縮足潛伏期。(13)脊髓背角轉染PTP1B(C215S)(第215位半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸)能夠有效緩解糖尿病誘發(fā)的神經病理性疼痛。結論:抑制脊髓背角PTP1B可以改善糖尿病誘發(fā)的神經病理性疼痛癥狀。
【圖文】：

蘭州大學碩士研究生學位論文 脊髓PTP1B在糖尿病性神經病理性疼痛中的作用第三章 實驗結果3.1 PTP1B 在脊髓背角中的分布已有的資料顯示：PTP1B 表達于非神經組織以及神經組織中，如下丘腦和海馬體等[65, 66]。研究脊髓 PTP1B 和糖尿病性神經病理性疼痛的關系，首先要明確 PTP1B 在脊髓中的分布情況。我們的免疫組織化學結果顯示（圖 3-1）：PTP1B能夠與神經元的標志蛋白 NeuN 共染（圖 3-1A），但卻不能與小膠質細胞的標志蛋白 OX-42 共染（圖 3-1B），也不與星形膠質細胞的標志蛋白 GFAP 共染（圖3-1C），提示：PTP1B 特異性分布于脊髓神經元中。

大鼠的縮足閾值均顯著降低（圖3-2），表明糖尿病誘發(fā)了大鼠機械性痛覺超敏反應。圖 3-2 腹腔注射鏈脲霉素（STZ）對大鼠縮足閾值的影響。成年 SD 雄性大鼠，Von Frey纖維測定大鼠的機械性痛覺超敏行為。Baseline 表示正常大鼠縮足閾值的基礎值，，箭頭表示STZ 注射的時間點。將縮足閾值與注射 STZ 的時間作圖。*表示該數據相對于基礎值具有顯著性，p <0.05。n = 6 只大鼠/組。3.2.2 糖尿病對大鼠縮足潛伏期的影響為進一步探討糖尿病性神經病理性疼痛與 PTP1B 的關系，我們又研究了糖尿病對大鼠縮足潛伏期的影響。行為學基礎值正常的成年 SD 雄性大鼠，適應性飼養(yǎng)三天后，腹腔內注射鏈脲霉素（60 mg/kg），建立糖尿病模型，確定其第三天和第四天血糖值穩(wěn)定于 16mmol/L 以上
【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R587.2

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本文編號：2613600