發(fā)布時間：2020-04-01 22:28

【摘要】：目的本研究旨在聯(lián)合多個單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)位點確定最佳遺傳風險評分(Genetic Risk Score,GRS),并構(gòu)建及評價包含傳統(tǒng)危險因素和遺傳因素的不同算法的口服葉酸干預高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia,HHcy)療效的預測模型,選出最佳預測模型,為更有效、更精準的進行HHcy干預提供科學依據(jù)。方法本研究以2014年7~12月在鄭州大學第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并伴有HHcy的638例患者為研究對象,每天口服5mg葉酸干預90天。按照7:3的比例將研究對象隨機分為開發(fā)隊列(447例)和驗證隊列(191例)。根據(jù)葉酸干預后血漿同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)水平,分為干預達標組(Hcy15μmol/L)和干預未達標組(Hcy≥15μmol/L)。1.采用Logistic回歸分析,通過逐步回歸法篩選出有意義的傳統(tǒng)危險因素,建立傳統(tǒng)危險因素模型。2.納入對葉酸干預HHcy療效有影響的SNP位點計算四種GRS,即簡單相加遺傳風險評分(Simple Count Genetic Risk Score,SC-GRS)、直接基于Logistic回歸的遺傳風險評分(Direct Logistic Regression Genetic Risk Score,DL-GRS)、多基因遺傳風險評分(Polygenic Genetic Risk Score,PG-GRS)和可釋方差遺傳風險評分(Explained Variance Weighted Genetic Risk Score,EV-GRS)。通過受試者工作特征曲線(Receiver Operating Characteristic Curve,ROC)下面積(Area Under the Curve,AUC)、凈再分類改善指數(shù)(Net Reclassification Improvement,NRI)和整體鑒別指數(shù)(Integrated Discrimination Improvement,IDI)來評估GRS對葉酸干預HHcy療效預測的改善作用,確定最佳GRS方法。3.分別構(gòu)建包含傳統(tǒng)危險因素和遺傳因素的Logistic回歸模型、分類回歸樹(Classification and Regression Tree,CART)模型和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial Neural Network,ANN)模型。4.從區(qū)分度和校準度兩方面對構(gòu)建的預測模型進行驗證評價,確定最佳預測模型。結(jié)果1.基于傳統(tǒng)危險因素的Logistic回歸模型最終納入的預測變量有:BMI、家族史、高脂血癥史、腦卒中史、冠心病史、LDL-C和Hcy,其AUC(95%Confidence Interval,95%CI)為0.908(0.881-0.935)。2.四種GRS模型(SC-GRS、DL-GRS、PG-GRS和EV-GRS)的AUC(95%CI)分別為0.625(95%CI:0.574,0.677)、0.630(95%CI:0.579,0.681)、0.629(95%CI:0.578,0.680)和0.632(95%CI:0.580,0.683)。在傳統(tǒng)危險因素的基礎(chǔ)上加上SC-GRS后,AUC增加了0.7%,NRI和IDI分別為5.9%和1.5%,且差異都具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。3.在開發(fā)隊列中建立的Logistic回歸模型預測模型為P=1/(1+exp[㧟(㧟11.414+3.375×高脂血癥史+3.290×腦卒中史+2.347×家族史+2.219×冠心病史+0.627×LDL-C+0.385×SC-GRS+0.148×BMI+0.118×Hcy)])。CART模型包含的預測因子為腦卒中史、家族史、Hcy和冠心病史。ANN模型中包含的預測因子按照重要性大小排列分別為:腦卒中史、家族史、LDL-C、BMI、Hcy、SC-GRS、冠心病史、高脂血癥史。4.預測模型在驗證人群中的驗證結(jié)果為:Logistic模型的AUC(95%CI)為0.879(95%CI:0.824,0.926),校準度χ~2=7.531,P=0.481;CART模型的AUC(95%CI)為0.851(95%CI:0.788,0.895),校準度χ~2=19.733,P0.001;ANN模型的AUC(95%CI)為0.953(95%CI:0.896,0.999),校準度χ~2=6.783,P=0.574。結(jié)論1.采用SC-GRS、DL-GRS、PG-GRS和EV-GRS四種GRS方法分析GRS對于葉酸干預HHcy療效預測的改善作用,在傳統(tǒng)危險因素的基礎(chǔ)上加入GRS,對于療效的預測具有改善作用,并且SC-GRS是最佳遺傳風險評分方法。2.采用Logistic回歸、分類回歸樹和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)三種方法構(gòu)建包括傳統(tǒng)危險因素和遺傳因素的葉酸干預HHcy療效的預測模型,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預測模型的預測效能優(yōu)于Logistic回歸模型和分類回歸樹模型。
【圖文】：

7圖 2. 1 技術(shù)路線圖2.5.1 遺傳風險評分的計算2.5.1.1 SNP 位點的選擇結(jié)合查閱的相關(guān)文獻和我們的前期研究[24, 27, 49-52]，我們選取了目前已報道的和我們新發(fā)現(xiàn)的共 8 個對口服葉酸干預降低 Hcy 水平有影響的 SNP 位點進行相關(guān)分析，它們分別是 MTHFR 基因的 rs1801131 和 rs1801133 位點，MTR 基因的 rs1805087 位點，MTRR 基因的 rs1801394 和 rs162036 位點，BHMT 基因的rs3733890 位點，CBS 基因的 rs706209 和 rs234706 位點。

樹主要是有結(jié)、根、葉和分枝組成[54]，其構(gòu)建包括決策樹的是將總樣本分為多個亞組，而后者則是決定這些亞組最終是一般通過調(diào)整參數(shù)來控制樹的生長和修剪，保證在模型中既，又能去掉那些不必要的枝節(jié)。樹的末端對應(yīng)的是因變量的預即為葉酸干預HHcy療效未達標的概率。工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Network, ANN）是由大量處理單連接組成的大規(guī)模、非線性、自適應(yīng)動力學系統(tǒng)，，具有自組習的能力[55]。其實質(zhì)是人工智能研究，即利用計算機強大的物的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息傳遞過程。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)一般包括輸入層、隱藏層和輸出層[56]。輸入層神經(jīng)隱藏層相當于所采用的統(tǒng)計分析模型，而輸出層則表示因變研究采用的是最常用的是BP（Back Propagation）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),其]。
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R589

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6 賴眾q

本文編號：2611035