【摘要】：目的本研究旨在聯(lián)合多個單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)位點(diǎn)確定最佳遺傳風(fēng)險評分(Genetic Risk Score,GRS),并構(gòu)建及評價包含傳統(tǒng)危險因素和遺傳因素的不同算法的口服葉酸干預(yù)高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia,HHcy)療效的預(yù)測模型,選出最佳預(yù)測模型,為更有效、更精準(zhǔn)的進(jìn)行HHcy干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。方法本研究以2014年7~12月在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并伴有HHcy的638例患者為研究對象,每天口服5mg葉酸干預(yù)90天。按照7:3的比例將研究對象隨機(jī)分為開發(fā)隊(duì)列(447例)和驗(yàn)證隊(duì)列(191例)。根據(jù)葉酸干預(yù)后血漿同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)水平,分為干預(yù)達(dá)標(biāo)組(Hcy15μmol/L)和干預(yù)未達(dá)標(biāo)組(Hcy≥15μmol/L)。1.采用Logistic回歸分析,通過逐步回歸法篩選出有意義的傳統(tǒng)危險因素,建立傳統(tǒng)危險因素模型。2.納入對葉酸干預(yù)HHcy療效有影響的SNP位點(diǎn)計算四種GRS,即簡單相加遺傳風(fēng)險評分(Simple Count Genetic Risk Score,SC-GRS)、直接基于Logistic回歸的遺傳風(fēng)險評分(Direct Logistic Regression Genetic Risk Score,DL-GRS)、多基因遺傳風(fēng)險評分(Polygenic Genetic Risk Score,PG-GRS)和可釋方差遺傳風(fēng)險評分(Explained Variance Weighted Genetic Risk Score,EV-GRS)。通過受試者工作特征曲線(Receiver Operating Characteristic Curve,ROC)下面積(Area Under the Curve,AUC)、凈再分類改善指數(shù)(Net Reclassification Improvement,NRI)和整體鑒別指數(shù)(Integrated Discrimination Improvement,IDI)來評估GRS對葉酸干預(yù)HHcy療效預(yù)測的改善作用,確定最佳GRS方法。3.分別構(gòu)建包含傳統(tǒng)危險因素和遺傳因素的Logistic回歸模型、分類回歸樹(Classification and Regression Tree,CART)模型和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial Neural Network,ANN)模型。4.從區(qū)分度和校準(zhǔn)度兩方面對構(gòu)建的預(yù)測模型進(jìn)行驗(yàn)證評價,確定最佳預(yù)測模型。結(jié)果1.基于傳統(tǒng)危險因素的Logistic回歸模型最終納入的預(yù)測變量有:BMI、家族史、高脂血癥史、腦卒中史、冠心病史、LDL-C和Hcy,其AUC(95%Confidence Interval,95%CI)為0.908(0.881-0.935)。2.四種GRS模型(SC-GRS、DL-GRS、PG-GRS和EV-GRS)的AUC(95%CI)分別為0.625(95%CI:0.574,0.677)、0.630(95%CI:0.579,0.681)、0.629(95%CI:0.578,0.680)和0.632(95%CI:0.580,0.683)。在傳統(tǒng)危險因素的基礎(chǔ)上加上SC-GRS后,AUC增加了0.7%,NRI和IDI分別為5.9%和1.5%,且差異都具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3.在開發(fā)隊(duì)列中建立的Logistic回歸模型預(yù)測模型為P=1/(1+exp[㧟(㧟11.414+3.375×高脂血癥史+3.290×腦卒中史+2.347×家族史+2.219×冠心病史+0.627×LDL-C+0.385×SC-GRS+0.148×BMI+0.118×Hcy)])。CART模型包含的預(yù)測因子為腦卒中史、家族史、Hcy和冠心病史。ANN模型中包含的預(yù)測因子按照重要性大小排列分別為:腦卒中史、家族史、LDL-C、BMI、Hcy、SC-GRS、冠心病史、高脂血癥史。4.預(yù)測模型在驗(yàn)證人群中的驗(yàn)證結(jié)果為:Logistic模型的AUC(95%CI)為0.879(95%CI:0.824,0.926),校準(zhǔn)度χ~2=7.531,P=0.481;CART模型的AUC(95%CI)為0.851(95%CI:0.788,0.895),校準(zhǔn)度χ~2=19.733,P0.001;ANN模型的AUC(95%CI)為0.953(95%CI:0.896,0.999),校準(zhǔn)度χ~2=6.783,P=0.574。結(jié)論1.采用SC-GRS、DL-GRS、PG-GRS和EV-GRS四種GRS方法分析GRS對于葉酸干預(yù)HHcy療效預(yù)測的改善作用,在傳統(tǒng)危險因素的基礎(chǔ)上加入GRS,對于療效的預(yù)測具有改善作用,并且SC-GRS是最佳遺傳風(fēng)險評分方法。2.采用Logistic回歸、分類回歸樹和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)三種方法構(gòu)建包括傳統(tǒng)危險因素和遺傳因素的葉酸干預(yù)HHcy療效的預(yù)測模型,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型的預(yù)測效能優(yōu)于Logistic回歸模型和分類回歸樹模型。
【圖文】：

7圖 2. 1 技術(shù)路線圖2.5.1 遺傳風(fēng)險評分的計算2.5.1.1 SNP 位點(diǎn)的選擇結(jié)合查閱的相關(guān)文獻(xiàn)和我們的前期研究[24, 27, 49-52]，我們選取了目前已報道的和我們新發(fā)現(xiàn)的共 8 個對口服葉酸干預(yù)降低 Hcy 水平有影響的 SNP 位點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)分析，它們分別是 MTHFR 基因的 rs1801131 和 rs1801133 位點(diǎn)，MTR 基因的 rs1805087 位點(diǎn)，MTRR 基因的 rs1801394 和 rs162036 位點(diǎn)，BHMT 基因的rs3733890 位點(diǎn)，CBS 基因的 rs706209 和 rs234706 位點(diǎn)。

樹主要是有結(jié)、根、葉和分枝組成[54]，其構(gòu)建包括決策樹的是將總樣本分為多個亞組，而后者則是決定這些亞組最終是一般通過調(diào)整參數(shù)來控制樹的生長和修剪，保證在模型中既，又能去掉那些不必要的枝節(jié)。樹的末端對應(yīng)的是因變量的預(yù)即為葉酸干預(yù)HHcy療效未達(dá)標(biāo)的概率。工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Network, ANN）是由大量處理單連接組成的大規(guī)模、非線性、自適應(yīng)動力學(xué)系統(tǒng)，，具有自組習(xí)的能力[55]。其實(shí)質(zhì)是人工智能研究，即利用計算機(jī)強(qiáng)大的物的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息傳遞過程。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)一般包括輸入層、隱藏層和輸出層[56]。輸入層神經(jīng)隱藏層相當(dāng)于所采用的統(tǒng)計分析模型，而輸出層則表示因變研究采用的是最常用的是BP（Back Propagation）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),其]。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R589

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6 賴眾q

本文編號：2611035