【摘要】：目的：分析213例孤立性促性腺激素釋放激素缺乏癥(Isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency, IGD)病例的臨床特點(diǎn)：分析部分伴有特殊表型的IGD患者的致病基因及臨床特點(diǎn),探討基因型與表型之間的關(guān)系,對(duì)患者進(jìn)行隨訪,觀察其接受治療后的預(yù)后。 方法：門(mén)診收集男性IGD病例,對(duì)患者進(jìn)行臨床評(píng)估；采用PCR瓊脂糖電泳、全基因組芯片及半導(dǎo)體目標(biāo)區(qū)域重測(cè)序技術(shù)分析兩名伴有魚(yú)鱗病的KS兄弟的遺傳病因；采用半導(dǎo)體目標(biāo)區(qū)域重測(cè)序及Sanger測(cè)序,檢測(cè)伴唇/腭裂及部分不伴有唇/腭裂患者的致病基因突變；對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,觀察患者接受促性腺激素治療的效果。 結(jié)果：213名IGD男性就診年齡16～36歲,其中211例診斷為孤立性低促性腺激素型性腺功能減退癥(IHH)：其中Kallmann綜合征99例,嗅覺(jué)正常的孤立性低促性腺激素型性腺功能減退癥(nIHH)112例；2例診斷為成人發(fā)病的孤立性低促性腺激素型性腺功能減退癥(AHH)。IHH患者的生殖相關(guān)表型主要有男性乳腺發(fā)育(20/211),微小陰莖(15/211),隱睪(30/211),陰囊發(fā)育不良(3/211),這些表型在KS和nIHH患者中都有出現(xiàn)；另外還有單側(cè)睪丸缺如(1/211),是一名nIHH患者。非生殖表型有魚(yú)鱗病(3/211),單側(cè)腎缺如(2/211),先天性唇裂(2/211),先天性唇裂并牙齒發(fā)育不全(1/211),先天性唇腭裂,牙齒發(fā)育不全并高拱型腭(1/211),眼震顫及虹膜發(fā)育不全(1/211)等,這些表型僅出現(xiàn)在KS患者中；另外還有毛發(fā)脫落(1/211),肥胖并糖尿病(1/211)等,這些癥狀僅在nIHH患者中發(fā)現(xiàn)。致病基因分析發(fā)現(xiàn)兩個(gè)伴魚(yú)鱗病的KS兄弟Xp22.3區(qū)域存在一個(gè)大小約1596kb的缺失,這個(gè)缺乏包含部分KAL1基因和整個(gè)STS基因；其母親可能是這一缺失的雜合性攜帶者。99例KS患者中總共發(fā)現(xiàn)4例伴有唇/腭裂,其中兩名患者分別擁有兩個(gè)新發(fā)的FGFR1,(NM_001174066):c.776GA (p.G259E)和FGFR1,(NM_001174066):c.358CT (p.R120C)突變,這個(gè)兩個(gè)突變未在患者父母及200名健康對(duì)照者中檢出；另1名伴唇裂、牙齒發(fā)育不全患者存在KISS1R,(NM_032551):c.587CA(p.P196H)的突變,這個(gè)突變?cè)?jīng)在1名性早熟的中國(guó)女孩中報(bào)道,且該突變存在于該患者父親和祖父的DNA中。生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)3個(gè)突變均損害蛋白功能。隨訪結(jié)果顯示,兩名KAL1基因9-14號(hào)外顯子缺失的KS兄弟及兩名FGFR1基因突變的KS患者接受促性腺激素治療年后未見(jiàn)精子生成。 結(jié)論：本研究發(fā)現(xiàn)了多種未在中國(guó)IGD患者中報(bào)道的非生殖表型,深化了對(duì)中國(guó)IGD患者臨床表型的認(rèn)識(shí),對(duì)該疾病的臨床診斷起到了重要的參考作用。本研究同時(shí)分析了部分IGD患者的致病基因,發(fā)現(xiàn)了多個(gè)擁有非生殖相關(guān)表型的IGD患者的基因突變,加深了對(duì)IGD致病基因突變譜及臨床表型譜的認(rèn)識(shí),為IGD的基因診斷及遺傳咨詢(xún)提供了有力的參考。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R588.1

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本文編號(hào)：2571854