【摘要】：背景特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH)是一種罕見的先天性疾病,是下丘腦促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing hormone, GnRH)缺乏引起的性腺發(fā)育不全[1,2]。導致男性青春期發(fā)育延遲的疾病除了IHH外,最常見的就是體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲(Constitutional delayed puberty, CDP)。CDP患兒到了青春期年齡后第二性征仍然幼稚,血清促性腺激素和性腺激素水平低,與IHH非常相似。因此,在臨床上,兩者鑒別存在一定的困難。長期性腺激素缺乏的IHH患者往往會引發(fā)內(nèi)分泌系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的失衡及代謝異常。眾所周知,下丘腦—垂體—腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA軸)對調(diào)節(jié)和維持機體穩(wěn)態(tài)平衡至關重要。內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡往往會引起HPA軸功能發(fā)生紊亂。已有動物研究表明,性腺激素與HPA軸間存在著緊密的聯(lián)系,性腺激素水平可以影響HPA軸的狀態(tài)。在雄性物種中主要表現(xiàn)為睪酮對HPA軸功能的抑制作用[5,6]。但在人群中研究性腺激素對HPA軸影響的研究較少且研究結果并不一致。造成這種情況的主要原因是,既往的研究主要是在性腺軸正常的個體中通過暫時性的抑制性腺激素來評估性腺激素對HPA軸的影響,或者是在應激狀態(tài)下研究不同性別的受試者HPA軸的差異。因此,在人群中,長期性腺激素缺乏對基礎HPA軸的影響仍不清楚。男性IHH患者，長期睪酮水平低下,是評價低睪酮水平對基礎HPA軸慢性調(diào)節(jié)作用的理想模型。然而,迄今為止,IHH患者中基礎HPA軸的狀態(tài)未有研究報道。大量研究證明男性低睪酮水平與肥胖癥,代謝綜合征和非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)的發(fā)生密切相關[8-10]。近來研究發(fā)現(xiàn)代謝紊亂的患者中基礎HPA軸功能紊亂。因此提出這樣一個假說,即NAFLD患者中與糖皮質(zhì)激素代謝相關的酶的改變可能引起糖皮質(zhì)激素代謝清除率的增加,進而引起HPA軸的代償性激活,從而引起促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)及ACTH依賴的腎上腺雄激素的增加。提示NAFLD與基礎HPA軸之間可能存在一定的相關性。糖皮質(zhì)激素的代謝受到11p-羥基類固醇脫氫酶1(11β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1,11β-HSD 1)和A環(huán)還原酶(5a-和5β-還原酶)的影響[14]。肥胖或NAFLD可以使脂肪和肝臟組織中這些酶的表達及活性發(fā)生改變,導致糖皮質(zhì)激素的代謝發(fā)生變化。但是長期低睪酮合并NAFLD狀態(tài)下,上述糖皮質(zhì)激素代謝相關酶的表達變化尚不可知。目的通過與同期住院的CDP患者比較臨床癥狀、實驗室檢查、激素分泌特點,總結并分析IHH患者的特殊臨床表現(xiàn)及臨床特點。比較男性IHH患者與經(jīng)性別、年齡配比后的睪酮水平正常的健康對照組基礎ACTH及皮質(zhì)醇水平,分析IHH患者中低睪酮水平對基礎HPA軸產(chǎn)生影響及可能的機制。進一步利用去勢高脂喂養(yǎng)SD大鼠模型探討低睪酮水平及NAFLD影響基礎HPA軸可能機制。本研究從臨床特點及激素水平分析IHH患者基礎HPA軸的改變,從而深層次地認識這一疾病及其對機體穩(wěn)態(tài)的影響。方法1、回顧性分析2010年1月至2013年10月于解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的98例男性IHH患者及同期住院的男性CDP患者共35例的臨床資料,包括年齡、骨齡、人體測量學指標、青春期發(fā)育情況、合并畸形情況、嗅覺、生化指標、ACTH、皮質(zhì)醇、和性腺激素及促性腺激素基礎及負荷后分泌情況等,比較兩種疾病之間的差異,總結并分析IHH患者特殊的臨床表現(xiàn)及臨床特點。2、從上述IHH患者中選取年齡在17至30歲之間的男性IHH患者作為病例組(共75例),選取2013年10月至2013年11月于健康體檢中心參加健康體檢的男性,通過年齡及性別匹配共135例作為對照組。比較兩組間體重指數(shù)(Body Mass Index, BMI)、血壓、生化指標、NAFLD患病率及血清基礎ACTH、皮質(zhì)醇水平,進一步根據(jù)是否患有NAFLD將IHH患者分為兩組,比較兩組間年齡、BMI、血壓、血脂、ACTH、皮質(zhì)醇和硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate, DHEAS)水平,并比較各組份與ACTH及皮質(zhì)醇水平的相關性。探討IHH患者中可能對基礎HPA軸產(chǎn)生影響的因素。3、將10周齡雄性SD大鼠分為3組,第一組大鼠普通喂養(yǎng)未去勢,第二組大鼠高脂喂養(yǎng)未去勢,第三組大鼠高脂喂養(yǎng)加去勢。每周測量并記錄三組大鼠體重變化,每間隔2周取血檢測三組大鼠血糖、血脂、肝功等生化指標的變化情況,喂養(yǎng)15周后用體脂分析儀分析3組SD大鼠脂肪及肌肉含量、檢測三組大鼠ACTH、皮質(zhì)酮(corticosterone, CORT)、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)水平的差異。處死大鼠后觀察大鼠肝臟的病理改變,并利用realtime-PCR的方法分析三組大鼠糖皮質(zhì)激素代謝相關酶mRNA在肝臟及脂肪組織中表達的差異。以此分析NAFLD及睪酮水平變化對基礎HPA軸的影響的機制。結果：1、IHH患者與CDP患者相比,超過一半的IHH患者指間距大于身高,約80%的IHH患者下部量大于上部量,均明顯高于CDP患者。IHH患者中約45%的患者存在不同程度的嗅覺障礙;隱睪、骨齡延遲的發(fā)生率也明顯高于CDP患者。血糖、肝功等生化指標IHH與CDP患者間存在較大的重疊。CDP患者的睪丸體積明顯大于IHH患者,但兩組患者陰莖的長度沒有明顯差異。IHH患者基礎睪酮(Testosterone, T)、黃體生成素(Luteinizing Hormone, LH)、卵泡刺激素(Follicle-Stimulating Hormone, FSH)水平均顯著低于CDP患者。IHH患者基礎ACTH和皮質(zhì)醇水平均高于CDP患者,兩組間具有顯著差異。GnRH及HCG興奮試驗,CDP患者T、LH、FSH的變化值明顯高于IHH患者。并且,IHH患者FSHmax/LHmax大于1,而CDP患者FSHmax/LHmax小于1,兩組間具有顯著差異(P0.05)。GnRH興奮試驗中,若以LHmax10.51U/L作為IHH的診斷標準,敏感性為88.6%,特異性為84.3%,若以FSHmax5.08U/L作為IHH的診斷標準,敏感性為93.9%,特異性為70.0%。2、男性IHH患者血清基礎ACTH較睪酮水平正常的健康對照組升高,皮質(zhì)醇水平降低(P0.05)。IHH患者中NAFLD的患病率約為35%,明顯高于對照組(p0.05)。在男性IHH患者中,患有NAFLD的患者血清ACTH、DHEAS水平高于未患有NAFLD的患者(P0.05),但兩者間皮質(zhì)醇水平?jīng)]有顯著差異。并且,在男性IHH患者中,血清ACTH與NAFLD及血清甘油三酯(triglyceride,TG)水平相關(r=0.289, p0.05; r=0.268, p0.05)。3、高脂喂養(yǎng)的雄性大鼠去勢后沒有進一步增加高脂引起的體重增加，，但明顯增加了大鼠的脂肪組織含量(P0.05)。去勢增加高脂喂養(yǎng)后肝臟細胞的脂肪浸潤，加重NAFLD的程度。高脂喂養(yǎng)加去勢組大鼠血清中基礎ACTH、DHEA水平較普通喂養(yǎng)未去勢組大鼠明顯升高(P0.05),但皮質(zhì)酮水平?jīng)]有明顯變化。去勢夸大了高脂喂養(yǎng)后肝臟組織中11p-HSD1、5β還原酶及糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid receptors, GR) mRNA的抑制表達及5a-還原酶1mRNA的高表達(P0.05)。相反,去勢夸大了高脂喂養(yǎng)后脂肪組織中11p-HSD1 mRNA的高表達,及5α、5β還原酶mRNA的抑制表達(P0.05)。結論：1、男性IHH患者存在指間距大于身高、下部量大于上部量、隱睪、骨齡延遲現(xiàn)象較CDP患者多。與CDP患者相比,IHH患者睪丸體積更小,睪酮、促性腺激素的缺乏更重，GnRH興奮實驗中LH與FSH的峰值較低，IHH患者FSHmax /LHmax值大于CDP患者。GnRH興奮試驗與HCG興奮睪酮試驗對鑒別IHH與CDP具有重要價值。并且,IHH患者ACTH和皮質(zhì)醇水平明顯高于CDP患者。2、男性IHH患者血清基礎ACTH水平較睪酮水平正常的健康對照組升高,皮質(zhì)醇水平降低。男性IHH患者低睪酮水平導致NAFLD患病率升高。在男性IHH患者中,患有NAFLD的患者血清ACTH、DHEAS水平高于未患有NAFLD的患者,但兩者間皮質(zhì)醇水平?jīng)]有顯著差異。由此推測男性IHH患者,長期低睪酮引起NAFLD, NAFLD導致糖皮質(zhì)激素代謝失調(diào),并慢性補償性、亞臨床性激活HPA軸。且在男性IHH患者中,血清ACTH與NAFLD及血清甘油三酯水平呈正相關關系。3、雄性大鼠雄激素水平降低可夸大NAFLD個體肝臟和脂肪組織中11β-HSD1和A環(huán)還原酶的表達失調(diào)。雄激素水平降低與NAFLD在調(diào)解糖皮質(zhì)激素的代謝具有協(xié)同作用。NAFLD及低睪酮水平是通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素代謝酶表達水平的變化改變基礎HPA軸的狀態(tài)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R588

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