【摘要】：背景：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一種以慢性、對(duì)稱性、進(jìn)行性、侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。RA分布廣泛,全球各個(gè)地區(qū),各人種可出現(xiàn)。RA可于各個(gè)年齡段發(fā)病,根據(jù)不同類型,治療醫(yī)從性,進(jìn)展程度及預(yù)后可各不相同,嚴(yán)重者可造成關(guān)節(jié)畸形甚至致殘的。目前病因不清,發(fā)病機(jī)制尚不清楚。多項(xiàng)研究證實(shí)多種細(xì)胞因子交互作用,參與了RA的發(fā)生發(fā)展。miRNA (microRNA)是一類長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸的具有調(diào)節(jié)生理病理過(guò)程的非編碼RNA。機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控mRNA的轉(zhuǎn)錄、翻譯或降解,來(lái)參與細(xì)胞發(fā)育、增殖、分化等生理過(guò)程,還可參與包括自身免疫性疾病、癌癥等疾病發(fā)生發(fā)展。多項(xiàng)研究證實(shí)miR-155 (microRNA-155)與免疫系統(tǒng)密切相關(guān),并在RA患者滑膜組織細(xì)胞和PBMC中表達(dá)升高。干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factors, IRFs)是一類在干擾素(Interferon, IFN)信號(hào)通路中起重要調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)控下游干擾素基因順式元件。同時(shí)還可調(diào)節(jié)干擾素刺激性應(yīng)答基因(interferon stimulated gene, ISG)的表達(dá),調(diào)控ISG序列中的刺激性反應(yīng)元件(IFN stimulated response element, ISRE)的轉(zhuǎn)錄,廣泛參與免疫識(shí)別、免疫提呈及免疫防御過(guò)程。IRF5 (interferon regulatory factors 5, IRF5)被證實(shí)可能通過(guò)Toll樣受體(toll-like receptor, TLRs)通路,誘導(dǎo)炎性因子表達(dá),可能在RA發(fā)病中起關(guān)鍵的作用。目的：探討山東地區(qū)漢族人群中miR-155靶基因IRF5(rs752637、rs3807306)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)與RA易感性及病情活動(dòng)度的關(guān)聯(lián),進(jìn)一步明確RA的發(fā)病機(jī)制,有利于RA的早期診斷和治療,并為基因型-表型的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究積累樣本。方法：應(yīng)用miRanda, targetScan、PicTa、RNA22、PITA等生物信息學(xué)軟件,對(duì)miR-155的靶基因進(jìn)行預(yù)測(cè),取各生物信息學(xué)預(yù)測(cè)軟件的交集匯總,最后獲得分值最高且研究較多的靶基因IRF5。進(jìn)一步通過(guò)Haploview軟件選取IRF5標(biāo)簽SNP(tagSNP)位點(diǎn),查詢NCBI的dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)選取IRF5的tagSNP (rs752637、rs3807306),采用高分辨率熔解曲線(high resolution melting, HRM)對(duì)322例RA患者及412例健康對(duì)照者進(jìn)行基因分型,計(jì)算基因型和等位基因頻率,應(yīng)用SPSS19.0比較組間差異。應(yīng)用SHEsis軟件構(gòu)建單倍體型并比較組間差異,并比較不同基因型別性別、年齡、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體)組間差異。結(jié)果：rs752637以GA型雜合子常見,GG型純合子次之,AA型純合子較少。rs752637組間基因型頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.09、P=0.011), RA組GG基因型較健康對(duì)照組顯著升高。rs38073063以CA型雜合子常見,CC型純合子次之,AA型純合子較少。rs38073063組間基因型頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.3、P=0.315)。rs752637和rs3807306等位基因頻率：rs752637 G, A等位基因組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[χ2=7.12、P=0.008、OR (95%CI)=1.374 (1.088～1.736)], RA組G等位基因頻率較健康對(duì)照組顯著升高。rs3807306 C、A等位基因組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[χ2=1.104、P=0.293、OR (95%CI)=1.122 (0.906～1.389)]。IRF5基因2個(gè)SNPs連鎖不平衡分析顯示,rs1800796與rs1524107表現(xiàn)出部分的連鎖不平衡(r2=0.422),2個(gè)SNPs(rs752637、rs3807306)之間,主要組成4種單倍體型,分別為AC、AA、GC、GA (SNPs順序?yàn)閞s752637、rs3807306)。其中,AA單倍體型組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[χ2=6.553、P=0.010、OR(95%CI)=1.480 (1.095～2.002)], AA單倍體型于RA組較健康對(duì)照組顯著升高。RA組rs752637基因型與ESR、RF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021、P=0.040), GG基因型RA患者ESR較快,RF滴度較高；與性別、年齡、CRP、抗CCP抗體差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。rs3807306基因型與各指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論：在山東地區(qū)漢族人群中miR-155靶基因IRF5 rs752637位點(diǎn)與RA易感性存在關(guān)聯(lián)；2個(gè)SNPs (rs752637、rs3807306)的AA單倍體型可能是RA的易感因素；rs752637位點(diǎn)GG基因型RA患者ESR較快,RF滴度較高,與RA病情活動(dòng)度可能存在關(guān)聯(lián)。rs3807306基因型和等位基因頻率在RA組和健康對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其基因型與臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。rs3807306可能與RA易感性無(wú)關(guān),基因型與RA病情活動(dòng)度可能不存在關(guān)聯(lián)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R593.22

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本文編號(hào)：2423927