【摘要】：研究背景系統(tǒng)性硬皮病(Systemic sclerosis;scleroderma;SSc)是一種以皮膚和內(nèi)臟纖維化為主要特征的自身免疫性疾病,該病的基本病理變化表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞的損傷導(dǎo)致的彌漫性血管病變,緊接著是免疫系統(tǒng)的活化,輕度的炎癥,以及細胞外基質(zhì)的過度表達引起的組織的纖維化。世界范圍內(nèi)該病的患病率約為7/100萬~489/100萬,男女患病比約為1:7。該病具體的發(fā)病機制并不清楚,但是大量的研究認(rèn)為基因因素與環(huán)境因素的交互作用共同導(dǎo)致了該病的發(fā)病。多種自身抗體的產(chǎn)生以及細胞因子的異常表達等可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂,影響著SSc的發(fā)生。免疫系統(tǒng)細胞分泌的可溶性的因子如IL-1α,IL-1β,IL-4,IL-6,IL-13,IL-17,IL-18,IL-33等可能參與SSc的纖維化的調(diào)節(jié)或者是導(dǎo)致血管的損傷,其中IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33屬于IL-1家族細胞因子的成員,該家族成員還包括IL-1Ra,IL-36α,IL-36β,IL-36γ,IL-36Ra,IL-37和IL-38,本課題組之前的研究指出IL-1家族與SSc存在著潛在的關(guān)聯(lián)。細胞因子的表達受其基因水平的調(diào)節(jié),IL-1家族細胞因子基因單核苷酸多態(tài)性可能與SSc的發(fā)病相關(guān)。目前已有的研究表明,IL-1A-889C/T(rs1800587),IL-1B-511C/T(rs16944),IL-18-607C/A(rs1946518)和IL-18-137G/C(rs187238)以及IL-33 rs7044343基因位點與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病遺傳易感性相關(guān),但是缺少與中國漢族人群SSc遺傳易感性相關(guān)的報道。本研究采用病例對照研究的方法,分別使用Taq Man基因分型方法和ELISA方法檢測SSc患者及健康對照者IL-1A,IL-1B,IL-18和IL-33基因位點單核苷酸多態(tài)性和血清表達水平,分別探討IL-1A,IL-1B,IL-18和IL-33與SSc之間的關(guān)系。研究一IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33在系統(tǒng)性硬皮病病人外周血中的表達水平目的比較SSc患者組和健康對照組外周血清IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33表達水平的差異,探討SSc患者血清IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33表達水平與SSc患者臨床實驗室特征之間的關(guān)聯(lián)性。方法病例資料來自安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科SSc病人,共收集56例,男性7例女性49例。所有的患者均符合1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會關(guān)于本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。正常對照來自安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康體檢中心,共收集與病例年齡、性別匹配的56例健康體檢者,男性8例女性48例。研究對象完成知情同意之后,采集外周靜脈血。運用ELISA試劑盒分別檢測IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33的表達水平。采用兩獨立樣本的t檢驗分析病例組和對照組IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33的表達水平是否存在差異。所有檢驗均使用SPSS10.01軟件,檢驗準(zhǔn)α=0.05。結(jié)果(1)SSc病例組和對照組中IL-1α濃度分別為5.24±0.408 pg/ml和4.77±0.332pg/ml,差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.211)。IL-1β,IL-18和IL-33的濃度要明顯高于對照組(病例組和對照組IL-1β的表達水平分別為47.80±1.799 pg/ml和37.98±1.352pg/ml,IL-18的表達水平分別為158.2±6.687 pg/ml和132.4±4.363 pg/ml,IL-33的表達水平分別為43.85±1.250 pg/ml和33.11±1.068 pg/ml),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,P值均小于0.05。(2)臨床實驗室特征不同組IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33血清表達水平進行統(tǒng)計分析結(jié)果顯示,不同特征之間的IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33血清水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P值均大于0.05)。結(jié)論SSc患者組與健康對照組IL-1α血清中的表達水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,而病例組IL-1β,IL-18和IL-33的表達水平高于健康對照,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33血清表達水平與實驗室臨床資料的關(guān)聯(lián)性分析未發(fā)現(xiàn)顯的相關(guān)性。研究二IL-1α,IL-1β,IL-18和IL-33基因單核苷酸多態(tài)性與系統(tǒng)性硬皮病關(guān)聯(lián)性研究:病例對照研究和meta分析目的比較SSc患者和健康對照組IL-1A-889C/T(rs1800587)和IL-1B-511C/T(rs16944),IL-18-607C/A(rs1946518)和IL-18-137G/C(rs187238)以及IL-33rs7044343基因位點的基因型和等位基因頻率分布的差異,分析IL-1A-889C/T(rs1800587)和IL-1B-511C/T(rs16944),IL-18-607C/A(rs1946518)和IL-18-137G/C(rs187238)以及IL-33 rs7044343基因位點單核苷酸多態(tài)性與臨床特征關(guān)聯(lián)。方法本研究納入的病例均來自安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的SSc病人,一共收集了58例(女性53例,男性5例)。健康對照來自安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康體檢中心與病例性別和年齡匹配的113例(女性107例,男性6例)。運用Taq Man基因分型方法檢測SSc病例組和健康對照組IL-1A-889C/T(rs1800587)和IL-1B-511C/T(rs16944),IL-18-607C/A(rs1946518)和IL-18-137G/C(rs187238)以及IL-33 rs7044343基因位點基因型和等位基因頻率。運用meta分析的方法綜合分析IL-1A-889 C/T和IL-1B-511C/T基因的多態(tài)性與SSc之間的關(guān)聯(lián)。使用χ2檢驗或確切概率法來比較分析兩組間基因型和等位基因頻率的差異,所有統(tǒng)計分析均使用SPSS 10.01軟件。檢驗水準(zhǔn)α為0.05。結(jié)果(1)病例組和健康對照組基因分型的結(jié)果均符合哈迪-溫伯格平衡(P0.05)。(2)SSc患者組IL-1A-889C/T(rs1800587)基因CC,CT和TT的基因型頻率分別為19.0%,60.3%和20.7%,對照組為69.0%,25.7%和4.4%,兩組基因型的分布的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。等位基因的比較發(fā)現(xiàn),IL-1A-889C/T(rs1800587)基因位點T等位基因的頻率分布具有統(tǒng)計學(xué)意義(T versus C,OR=2.345,95%CI:1.518-3.622,P=0.000)。顯性模型(TT+TC versus CC)基因型的頻率分布的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.167,95%CI:2.016-8.612,P=0.000)。IL-18-607C/A(rs1946518)基因位點C等位基因的頻率分布具有統(tǒng)計學(xué)意義(C versus A,OR:1.665,95%CI:1.060-2.614,P=0.026),顯性模型(CC+AC versus AA)基因型頻率的分布的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.443,95%CI:1.081-5.519,P=0.029)。其它基因頻率分布的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。(3)抗核糖核蛋白抗體陽性與陰性組IL-1B-511C/T(rs16944)基因位點等位基因C和T的頻率分布的差異存在統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.023)。呼吸困難組與未出現(xiàn)該癥狀組IL-18-607C/A(rs1946518)基因CC,CA和AA分布頻率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.037),同時與IL-33 rs7044343基因位點等位基因C和T的分布頻率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.042);血尿的陽性率與IL-18-607C/A(rs1946518)基因等位基因C和A存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(P=0.039)。血沉的升高與IL-18-137G/C(rs187238)基因的基因型和等位基因均存在關(guān)聯(lián)(P值分別等于0.019和0.006)。(4)meta分析結(jié)果顯示IL-1A-889C/T基因多態(tài)性與SSc發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性研究,OR值合并結(jié)果顯示,病例和對照中基因頻率的分布不存在明顯的差異性。2篇共納入320例病例和934例健康對照的文獻探討了IL-1B-511C/T與SSc之間的關(guān)聯(lián),基因型CC versus TT表現(xiàn)出明顯的差異(OR=1.675,95%CI:1.029-2.726,P=0.038),同樣地等位基因C versus T也表現(xiàn)出明顯的差異(OR=1.354,95%CI:1.051-1.745,P=0.019)。結(jié)論本研究第一次報道了中國漢族人群中IL-1A-889C/T(rs1800587)和IL-1B-511C/T(rs16944)基因位點與SSc發(fā)病易感性之間的關(guān)聯(lián),同時第一次報道了IL-18-607C/A(rs1946518)和IL-18-137G/C(rs187238)以及IL-33 rs7044343基因位點與SSc發(fā)病易感性之間的關(guān)聯(lián)。IL-1A rs1800587 T等位基因和IL-18 rs1946518位點等位基因C可能會提高中國漢族人群SSc的發(fā)病的風(fēng)險。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R593.2

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本文編號：2401462