【摘要】：代謝綜合征是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群,其主要表現(xiàn)為腰圍增加,糖脂代謝紊亂,血壓升高等。隨著社會(huì)的不斷進(jìn)步,代謝綜合征的發(fā)病率逐年提高,其已經(jīng)成為全球的公共健康和臨床領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。慢性炎癥反應(yīng)是代謝綜合征的重要病理生理基礎(chǔ),其中炎癥通路NF-κB的激活起到關(guān)鍵作用。此外,長(zhǎng)期代謝紊亂會(huì)在機(jī)體的微環(huán)境中形成代謝性記憶;即使代謝紊亂得到糾正,這種代謝性記憶仍然存在,并持續(xù)對(duì)組織器官產(chǎn)生影響,如炎癥通路持續(xù)激活,微循環(huán)壓力應(yīng)激反應(yīng)。然而,這種代謝性記憶是否能以更高級(jí)的學(xué)習(xí)記憶的方式體現(xiàn)目前還是未知的。果蠅是一種廣泛采用的模式生物,具有完善的學(xué)習(xí)記憶檢測(cè)方法,且在學(xué)習(xí)記憶調(diào)控的基因、腦區(qū)研究上較為透徹。在此基礎(chǔ)上,研究果蠅對(duì)不同熱量食物的代謝性學(xué)習(xí)記憶及生理代謝變化,代謝性學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的調(diào)控基因及調(diào)控區(qū)域,中樞炎癥通路與果蠅代謝性學(xué)習(xí)記憶,不同肥胖易感性老鼠品系代謝性學(xué)習(xí)記憶初步探討,是本文的四個(gè)研究主題。第一部分:驗(yàn)證果蠅存在代謝性學(xué)習(xí)記憶。我們采用經(jīng)典的巴甫洛夫嗅覺條件反射訓(xùn)練作為測(cè)試條件來檢測(cè)果蠅的學(xué)習(xí)記憶水平。將“無味”的山梨醇作為食物中碳水化合物來源,從而創(chuàng)造出對(duì)果蠅來說感官幾乎相同的兩種食物:正常熱量食物與高熱量食物。經(jīng)過不斷測(cè)試與驗(yàn)證,結(jié)果發(fā)現(xiàn)果蠅確實(shí)存在一種攝食后的代謝性學(xué)習(xí)記憶,能夠幫助果蠅區(qū)分熱量不同的食物,并指導(dǎo)果蠅形成對(duì)正常熱量食物的偏愛。同時(shí)這種偏愛不受訓(xùn)練中氣味順序,食物訓(xùn)練順序等的影響。然而果蠅的這種記憶會(huì)隨著高熱量食物攝入累積而逐漸減弱。我們同時(shí)研究了長(zhǎng)期高熱量食物對(duì)果蠅的影響,發(fā)現(xiàn)與正常熱量相比,高熱量食物能夠?qū)е鹿墘勖s短,生殖力下降,糖脂代謝紊亂,胰島素樣肽基因表達(dá)升高,學(xué)習(xí)記憶基因水平表達(dá)下降。第二部分:研究果蠅代謝性學(xué)習(xí)記憶相關(guān)調(diào)控基因。在果蠅中,學(xué)習(xí)記憶的水平主要是由c AMP/PKA通路的相關(guān)基因所調(diào)控,其中經(jīng)典的基因有rut、dnc等。通過將rut、dnc及另外一重要學(xué)習(xí)記憶基因tequila突變體的果蠅置于代謝性學(xué)習(xí)記憶的檢測(cè)環(huán)境,結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些果蠅的代謝性學(xué)習(xí)記憶水平明顯下降,同時(shí)伴隨的是體內(nèi)的糖脂代謝紊亂。同時(shí)我們采用UAS-GAL4系統(tǒng),對(duì)rut基因突變體果蠅進(jìn)行全神經(jīng)系統(tǒng)rut基因恢復(fù),發(fā)現(xiàn)其代謝性學(xué)習(xí)記憶水平得到恢復(fù)。因此,我們推測(cè)rut、dnc、tequila基因?qū)壍拇x性學(xué)習(xí)記憶也起重要調(diào)控作用。此外,我們對(duì)代謝性基因的大腦調(diào)控區(qū)域也做了進(jìn)一步研究,發(fā)現(xiàn)果蠅蘑菇體(類似哺乳動(dòng)物海馬)及腦間部(類似哺乳動(dòng)物下丘腦)是對(duì)代謝性學(xué)習(xí)記憶的形成起重要作用,干擾這兩個(gè)區(qū)域中c AMP/PKA通路相關(guān)基因,會(huì)導(dǎo)致果蠅代謝記憶水平下降。第三部分:探討炎癥通路與代謝性學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系。首先,我們檢測(cè)了高熱量食物喂養(yǎng)的果蠅腦部炎癥相關(guān)基因的表達(dá)水平變化,發(fā)現(xiàn)與正常熱量喂養(yǎng)的果蠅相比,高熱量食物激活了大腦的炎癥通路。其次,我們著重研究了NF-k B通路的相關(guān)基因,利用UAS-GAL4系統(tǒng)技術(shù),培育出全神經(jīng)特異性及腦間部特異性NF-k B通路激活的果蠅,并將其置于代謝性學(xué)習(xí)記憶的檢測(cè)系統(tǒng)中,發(fā)現(xiàn)這些果蠅的代謝性學(xué)習(xí)記憶水平明顯受損,并伴隨糖脂代謝紊亂。而腦間部特異性抑制NF-k B通路則一定程度上能夠保護(hù)果蠅的代謝性學(xué)習(xí)記憶免于高熱量食物的損傷,并恢復(fù)高熱量食物長(zhǎng)期累積帶來的糖脂代謝紊亂。第四部分:基于果蠅的研究結(jié)果,在不同肥胖易感性品系的老鼠上對(duì)代謝性學(xué)習(xí)記憶進(jìn)行初步探討實(shí)驗(yàn)。我們?cè)诮?jīng)典的條件性位置偏愛性實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,檢測(cè)了不同肥胖易感性老鼠對(duì)正常食物及高熱量(高脂)食物的偏愛性,發(fā)現(xiàn)肥胖耐受品系(A/J)老鼠與肥胖易感性品系(C57BL/6J)老鼠在兩種食物上有不同的偏愛:A/J老鼠較C57BL/6J老鼠更偏愛正常熱量的食物。檢測(cè)兩種品系老鼠在訓(xùn)練過程中的攝食量,體重變化,身體組成變化,及糖脂代謝變化,發(fā)現(xiàn)A/J老鼠較C57BL/6J老鼠對(duì)正常熱量食物攝食更多,體重增加趨勢(shì)更緩慢,身體中脂肪含量增加更少,糖脂紊亂更不明顯。同時(shí),我們也對(duì)肥胖易感性老鼠的學(xué)習(xí)基因表達(dá)分布做了初步篩選,發(fā)現(xiàn)兩種品系的老鼠在學(xué)習(xí)記憶基因表達(dá)上存在不同,而且下丘腦中的學(xué)習(xí)基因可能參與了高脂喂養(yǎng)損傷學(xué)習(xí)記憶的早期過程�？傊�,本論文遵循著由淺入深的原則,在果蠅模型中首次提出代謝性學(xué)習(xí)記憶的概念,并使用了以熱量為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)記憶模型論證其存在。與此同時(shí),本文揭示了影響代謝性學(xué)習(xí)記憶形成的相關(guān)基因和解剖學(xué)部位,提出NF-k B炎癥通路在這一過程中的重要作用,為如何保持代謝性學(xué)習(xí)記憶提出新的治療思路。最后,我們將代謝性學(xué)習(xí)/記憶這一概念的方法用于測(cè)試小鼠,表明代謝性學(xué)習(xí)記憶可能參與了肥胖抵抗性或易感性的形成,并提出下丘腦在這一過程中的重要作用,為代謝性學(xué)習(xí)記憶的臨床應(yīng)用打下了良好的研究基礎(chǔ)。
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【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R589

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 薛冰;母義明;;NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與胰島素抵抗[J];遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào);2012年08期

2 金華;陳名道;楊穎;;NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與胰島素抵抗[J];上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2009年04期

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本文編號(hào)：2395237