【摘要】：多發(fā)性硬化癥(MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中最常見最主要的疾病。它的主要特征以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)脫髓鞘病變。其中巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞都扮演了重要的角色。當(dāng)M1過渡M2時,具有抑炎作用的M2型巨噬細(xì)胞可以緩解疾病的發(fā)展,控制CNS的炎癥,促進(jìn)受損組織的修復(fù)�？梢�,人體中巨噬細(xì)胞M1、M2的比例對于這種慢性疾病發(fā)展和CNS組織修復(fù)是十分重要的LP-PLA 2由單核源巨噬細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞,肥大細(xì)胞分泌。在組織中LP-PLA2切割氧化磷脂膽堿,產(chǎn)生促炎溶血磷脂酰膽堿lysophosphatidylcholine (lysoPC)和氧化非酯化脂肪酸oxidized non-esterified fatty acids(NEFAs),例如9-hydroxyoctadecadienoic acid (HODE),他通過與受體G2A作用,參與了許多免疫相關(guān)疾病的調(diào)控。G2A是一種G蛋白偶聯(lián)受體,它在巨噬細(xì)胞上有非常高的表達(dá)。尤其在MS病人的血液中外周單核細(xì)胞可以檢測到大量的表達(dá),這意味著G2A+的巨噬細(xì)胞,單核細(xì)胞小神經(jīng)膠紙細(xì)胞對于MS的發(fā)病有著重要的作用。我們發(fā)現(xiàn)在對大鼠注射了LP-PLA2抑制劑和G2A抗體之后,免疫過的EAE大鼠的發(fā)病癥狀有所緩解,在G2AK0的大鼠身上也得到了一致的結(jié)論。通過對于大鼠的髓鞘做了冰凍切片和western實(shí)驗(yàn)。我們發(fā)現(xiàn)這種病癥改善主要是因?yàn)镚2A調(diào)控了巨噬細(xì)胞的比例而做到的。通過這一假設(shè),我們從組織和分子水平印證了抑制LP-PLA2和G2A可以抑制巨噬細(xì)胞向M1型分化,從而調(diào)整了M1、M2型巨噬細(xì)胞的比例。它使得巨噬細(xì)胞由具有促炎效果的M1型巨噬細(xì)胞向具有抑炎效果的M2型巨噬細(xì)胞分化。它表現(xiàn)在組織水平就是抑制了EAE發(fā)病時候的大腦脫髓鞘現(xiàn)象,從而延緩了病癥。在分子水平則是表現(xiàn)為M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子分泌減少,為M2型相關(guān)的分泌增加。在mRNA水平也是如此。由此,我們發(fā)現(xiàn)了LP-PLA2通過其下游底物lysoPC,然后與它G2A受體作用,激活SRC-STAT5-IRF5這條新的信號通路,從而最后促進(jìn)了M1巨噬細(xì)胞的分化。而一直掉這條信號通路中的任何一個位點(diǎn)都可以阻斷這條通路的進(jìn)行,從而抑制了M1巨噬細(xì)胞的分化,抑制了炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)是人類MS的理想動物模型,其發(fā)病過程與MS高度相似。因此他對于MS的治療具有十分顯著的意義。從而使得G2A對于MS疾病的治療成為了一個新的潛在靶點(diǎn)。
[Abstract]:Multiple sclerosis (MS) is the most common demyelinating disease in the central nervous system. Its main characteristic is central nervous system (CNS) white matter demyelinating disease. Among them, macrophages and other immune cells play an important role. When M1 is in transition to M2, the anti-inflammatory M2 macrophages can alleviate the development of the disease, control the inflammation of CNS, and promote the repair of damaged tissues. It can be seen that the ratio of macrophage M 1 to M 2 is very important for the development of this chronic disease and the repair of CNS tissue. LP-PLA 2 is secreted by mononuclear macrophages, T lymphocytes and mast cells. LP-PLA2 cleans oxidized phosphatidylcholine in tissues to produce pro-inflammatory lysophosphatidylcholine (lysoPC) and oxidized non-esterified fatty acids (NEFAs), such as 9-hydroxyoctadecadienoic acid (HODE), by interacting with the receptor G2A. G2A is a G protein-coupled receptor, which is highly expressed on macrophages. Especially in the blood of MS patients, peripheral monocytes can be detected a lot of expression, which means that G2A macrophages, monocytes small nerve paper cells play an important role in the pathogenesis of MS. We found that after injection of LP-PLA2 inhibitor and G2A antibody to the rats, the immunized EAE rats' symptoms were alleviated, and the same conclusion was obtained in the G2AK0 rats. Frozen sections and western experiments were performed on rat myelin sheath. We found that the improvement was mainly due to the G 2A regulation of macrophage proportions. Through this hypothesis, we confirmed that inhibition of LP-PLA2 and G2A could inhibit macrophage differentiation to M1 type at the tissue and molecular level, and thus adjust the ratio of M _ 1 / M _ 2 macrophage. It makes macrophage differentiate from M 1 macrophage with proinflammatory effect to M 2 macrophage with anti inflammatory effect. At the tissue level, it inhibits the demyelinating of the brain during the onset of EAE, thus delaying the disease. At the molecular level, the secretion of cytokines associated with M 1 macrophages decreased and increased in M 2 type macrophages. The same is true at the mRNA level. Therefore, we found that LP-PLA2 activates the new signaling pathway of SRC-STAT5-IRF5 through its downstream substrate lysoPC, and then acts with its G2A receptor, thus promoting the differentiation of M1 macrophages. Any site in this signaling pathway can block the process of this pathway, thus inhibiting the differentiation of M1 macrophages and the inflammatory response. Experimental autoimmune encephalomyelitis (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) is an ideal animal model for human MS and its pathogenesis is similar to that of MS. Therefore, he has very significant significance for the treatment of MS. This makes the G 2 A treatment of MS disease a new potential target.
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R744.51

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 ;豚鼠巨噬細(xì)胞經(jīng)P_(204)處理后的抗石英細(xì)胞毒作用[J];國外醫(yī)學(xué)參考資料(衛(wèi)生學(xué)分冊);1976年04期

2 鄧俠進(jìn);;巨噬細(xì)胞的抗癌作用[J];遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報;1979年02期

3 陸天才;;疾病對肺巨噬細(xì)胞的影響[J];煤礦醫(yī)學(xué);1982年01期

4 郭瑞清;祝彼得;;一種分離巨噬細(xì)胞的簡單方法[J];濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報;1990年02期

5 謝志堅;巨噬細(xì)胞異質(zhì)性[J];醫(yī)學(xué)綜述;2001年06期

6 饒艷;運(yùn)動及神經(jīng)內(nèi)分泌對巨噬細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)[J];體育與科學(xué);2002年05期

7 朱金元;;吸煙對肺巨噬細(xì)胞的影響[J];浙江醫(yī)學(xué)教育;2003年01期

8 張俊峰;過氧化物酶體增殖物激活受體與單核/巨噬細(xì)胞系[J];醫(yī)學(xué)綜述;2004年03期

9 韋錦學(xué);顧軍;;巨噬細(xì)胞的激活誘導(dǎo)死亡[J];生命科學(xué);2006年02期

10 李曉曦;郭寧;曹雪濤;;腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的研究現(xiàn)狀[J];中國腫瘤生物治療雜志;2008年01期

相關(guān)會議論文 前10條

1 史玉玲;王又明;豐美福;;巨噬細(xì)胞激活作用的研究[A];中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會第五次會議論文摘要匯編[C];1992年

2 吳國明;周輝;;巨噬細(xì)胞和創(chuàng)傷纖維化[A];2009年浙江省骨科學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2009年

3 李奇;王海杰;;透明質(zhì)酸對于淋巴結(jié)巨噬細(xì)胞運(yùn)動的影響[A];解剖學(xué)雜志——中國解剖學(xué)會2002年年會文摘匯編[C];2002年

4 劉革修;歐大明;劉軍花;黃紅林;廖端芳;;丙丁酚在體外能抑制巨噬細(xì)胞脂質(zhì)氧化介導(dǎo)的低密度脂蛋白氧化并調(diào)節(jié)氧化巨噬細(xì)胞的分泌功能[A];面向21世紀(jì)的科技進(jìn)步與社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展（下冊）[C];1999年

5 葉金善;楊麗霞;郭瑞威;;環(huán)氧化酶-2/前列腺素E_2在血管緊張素Ⅱ刺激巨噬細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子中的作用[A];第十三次全國心血管病學(xué)術(shù)會議論文集[C];2011年

6 秦帥;陳希;孔德明;;構(gòu)建由綠色熒光標(biāo)記巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因斑馬魚系[A];貴州省中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)分泌代謝學(xué)術(shù)會論文匯編[C];2012年

7 武劍華;徐惠綿;;腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在胃癌中的相關(guān)研究[A];第9屆全國胃癌學(xué)術(shù)會議暨第二屆陽光長城腫瘤學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2014年

8 何軍;;血凝素樣氧化型低密度脂蛋白受體升高巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平[A];中華醫(yī)學(xué)會第11次心血管病學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2009年

9 宋盛;周非凡;邢達(dá);;PDT誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞對巨噬細(xì)胞NO合成的影響[A];第七屆全國光生物學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2010年

10 張磊;朱建華;黃元偉;姚航平;;血管緊張素Ⅱ?qū)奘杉?xì)胞(THP-1重細(xì)胞)凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體表達(dá)的影響[A];浙江省免疫學(xué)會第五次學(xué)術(shù)研討會論文匯編[C];2004年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 通訊員 李靜 記者 胡德榮;惡性腫瘤巨噬細(xì)胞未必皆“惡人”[N];健康報;2014年

2 蘭克;以嘗試用巨噬細(xì)胞治癱瘓[N];科技日報;2000年

3 薛佳;免疫系統(tǒng)——人體的“衛(wèi)士”[N];保健時報;2009年

4 記者 胡德榮;鐵泵蛋白“維穩(wěn)”鐵代謝作用首次闡明[N];健康報;2011年

5 侯嘉 何新鄉(xiāng);硒的神奇功能[N];中國食品質(zhì)量報;2003年

6 唐穎 倪兵 陳代杰;巨噬細(xì)胞泡沫化抑制劑研究快步進(jìn)行[N];中國醫(yī)藥報;2006年

7 劉元江;新發(fā)現(xiàn)解釋腫瘤為何易成“漏網(wǎng)之魚”[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2007年

8 本報記者 侯嘉 通訊員 何新鄉(xiāng);今天你補(bǔ)硒了嗎[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2003年

9 左志剛;升血小板藥使用注意[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2007年

10 記者 許琦敏;“鐵泵”蛋白幫助回收鐵元素[N];文匯報;2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 周赤燕;巨噬細(xì)胞MsrA對動脈粥樣硬化的干預(yù)研究[D];武漢大學(xué);2013年

2 章桂忠;TIPE2蛋白調(diào)控細(xì)胞增殖和炎癥的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

3 張瑜;DKK1抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積及其相關(guān)分子機(jī)制[D];山東大學(xué);2015年

4 孟濤;異丙酚對心臟收縮功能的抑制作用及其對巨噬細(xì)胞分泌功能調(diào)節(jié)的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

5 周興;基于酵母微囊構(gòu)建新型口服巨噬細(xì)胞靶向遞送系統(tǒng)的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

6 蔣興偉;Tim-3對巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控機(jī)制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2015年

7 劉伯玉;清道夫受體A介導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞吞噬鉤端螺旋體研究[D];上海交通大學(xué);2013年

8 楊紹俊;miRNA-155介導(dǎo)ESAT-6誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制及其在結(jié)核診斷中的作用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 翟光耀;單核/巨噬細(xì)胞Ly6C~(low)亞群在心肌梗死后瘢痕形成期的抗炎特性研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

10 韓露;TRB3介導(dǎo)的脂肪組織巨噬細(xì)胞極化與糖尿病冠狀動脈病變關(guān)系的研究[D];山東大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 馬春梅;AP0E~(-/-)小鼠TLR9介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化效應(yīng)對動脈粥樣硬化作用的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 張譯丹;鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑調(diào)控巨噬細(xì)胞表型對實(shí)驗(yàn)性矽肺的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 盧文冉;HCV core蛋白作用的巨噬細(xì)胞培養(yǎng)上清對肝細(xì)胞生物學(xué)性狀的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 李文建;載脂蛋白E影響巨噬細(xì)胞因子表達(dá)及分型的機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 曹爽;高糖對巨噬細(xì)胞TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 寧程程;腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在子宮內(nèi)膜癌雌激素敏感性中的作用及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

7 高龍;PLD4在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制結(jié)腸癌增殖中的作用研究[D];成都醫(yī)學(xué)院;2015年

8 任虹;感染期子宮頸癌U14細(xì)胞荷瘤小鼠抑制巨噬細(xì)胞CCL5分泌的機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

9 李美玲;雙酚A對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞極化影響的體外研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

10 劉瓊;黃芪多糖影響巨噬細(xì)胞向脂肪細(xì)胞趨化的作用及機(jī)制研究[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

，

本文編號：2388943