【摘要】：研究背景:糖尿病(Diabetic Mellitus,DM)是一組異質(zhì)性代謝性疾病,以長期慢性高血糖為特征,久病可導(dǎo)致神經(jīng)、血管、等組織的慢性并發(fā)癥,嚴(yán)重威脅著人類的健康。隨著人民生活水平的提高與生活方式的改變,糖尿病的患病率逐年上升,已是繼心血管疾病和腫瘤之后排名第三的人類健康殺手,給國家社會與家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。目前,治療糖尿病最直接最有效的方法是補(bǔ)充外源性胰島素。雖然皮下注射胰島素能夠快速降低血糖,但每日數(shù)次的注射會帶給患者極大的身體和精神痛苦,長期使用病人的耐受性和依從性較差。故此,研究人員開始更多的關(guān)注可減少給藥次數(shù)的新型給藥方式。葡萄糖敏感藥物傳遞系統(tǒng)能夠模擬人體胰腺分泌胰島素的生理模式,根據(jù)血糖濃度的變化控制釋放胰島素(Insulin,Ins)并調(diào)控血糖,具有“人工胰腺”之稱。苯硼酸(Phenylboronic acid,PBA)可與二醇特異性結(jié)合,這種特性使PBA及其衍生物具有良好的葡萄糖敏感性。基于PBA的葡萄糖敏感高分子材料近年來備受關(guān)注,這是一種全合成的體系,具有體系穩(wěn)定、可長期保存的特點(diǎn),用于藥物的自調(diào)式控制釋放更具有可逆葡萄糖響應(yīng)性的優(yōu)勢,可作為調(diào)節(jié)胰島素釋放的載體基質(zhì)。目前,多數(shù)PBA基葡萄糖敏感藥物傳遞系統(tǒng)只有在堿性且高葡萄糖濃度(遠(yuǎn)大于糖尿病患者血糖水平2.0 mg m L-1)下才具有葡萄糖敏感性能,且所用材料多不可降解,這大大限制了其臨床應(yīng)用。本研究擬將PBA與生物相容性好的可降解的聚氨基酸結(jié)合,通過巧妙的設(shè)計(jì)制備一系列葡萄糖敏感納米凝膠,用于擔(dān)載Ins,使凝膠在生理p H的條件下,可在糖尿病患者血糖水平時(shí)快速大量釋放包載的藥物,而在正常血糖范圍時(shí)較少釋放藥物,具有智能“開-關(guān)”式釋放特性。實(shí)驗(yàn)步驟:1)利用氨基苯硼酸(Aminophenylboronic acid,APBA)和具有生物相容性的聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇(PGA-b-PEG)為原料,合成出具有葡萄糖、p H雙敏感性的納米材料PGP,通過傅立葉變換紅外光譜(Fourier transform infrared,FT-IR)、質(zhì)子核磁共振(1H NMR)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。2)利用自組裝技術(shù)制備PGP納米凝膠,通過測定臨界膠束濃度(Critical micelle concentration,CMC)檢測凝膠的穩(wěn)定性。通過動(dòng)態(tài)光散射(Dynamic Light Scattering,DLS)及透射電子顯微鏡(Transmission electron microscope,TEM)、等對其形態(tài)、粒徑進(jìn)行表征。包載Ins并測定其載藥量和包封率,及Ins的體外釋放行為。3)用He La細(xì)胞作為模型,以十二烷基硫酸鈉(Sodium dodecyl sulfate,SDS)為陽性對照,采用甲基噻唑基四唑法(Methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)法,對該材料進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn),檢測和評價(jià)其生物相容性。結(jié)果:1)通過1H NMR、FT-IR表征,證明m PEG-b-PGA可與APBA聚合,合成一種葡萄糖敏感高分子聚合物m PEG-b-P(GA-co-GPBA)(PGP)。2)利用PGP的自組裝形成葡萄糖敏感的納米凝膠,通過CMC、TEM、DLS對PGP的形態(tài)及性能進(jìn)行表征,其粒徑均一,在p H=7.4時(shí)凝膠的粒徑可隨著周圍環(huán)境葡萄糖濃度的升高而相應(yīng)增大,證明PGP在生理p H下具有一定的葡萄糖敏感性。3)體外釋放實(shí)驗(yàn)研究表明,PGP包載的Ins釋放速率能夠隨著周圍環(huán)境葡萄糖濃度的升高而相應(yīng)增加。4)MTT法檢測PGP的生物學(xué)活性,從細(xì)胞水平證明PGP生物相容性較好,有望成為葡萄糖敏感納米載藥載體。結(jié)論:葡萄糖敏感納米材料PGP在生理p H下具有良好的生物相容性和葡萄糖敏感性,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定不易解離,有望作為用于智能控釋胰島素的生物材料來構(gòu)建生物人工胰腺。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.1

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本文編號：2324560