【摘要】：二型糖尿病以它的高發(fā)病率以及多種并發(fā)癥嚴(yán)重地威脅人類健康。二型糖尿病病人的外周器官一般不能在餐后有效地吸收血液中的葡萄糖,進(jìn)而體內(nèi)會出現(xiàn)高血糖。長期的高血糖又能引起多器官的血管病變,從而損壞器官的功能并產(chǎn)生糖尿病并發(fā)癥。肥胖等環(huán)境因素或者基因突變等遺傳因素導(dǎo)致的外周器官胰島素抵抗是二型糖尿病發(fā)病的主要原因。胰島素是一種由胰島細(xì)胞分泌的降血糖激素,它降血糖的主要原理是促進(jìn)細(xì)胞中更多的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT)運(yùn)動(dòng)到細(xì)胞膜上去吸收血液中的葡萄糖。在脂肪和骨骼肌中高表達(dá)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)就是受胰島素調(diào)控的最主要的轉(zhuǎn)運(yùn)血液葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)體。在胰島素的作用下,脂肪和骨骼肌中的GLUT4上膜能有效地降低機(jī)體的血糖濃度。如果脂肪和骨骼肌對胰島素刺激的敏感性降低,胰島素刺激下的GLUT4上膜和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)就會受到抑制,隨之會產(chǎn)生高血糖癥狀,這種情況就是胰島素抵抗。到目前為止,治療胰島素抵抗最主要的方法還是注射更多的胰島素。雖然該方法比較直接地增強(qiáng)了胰島素信號通路強(qiáng)度,但它也有非常明顯的副作用。另一種治療思路建立在解析胰島素信號通路下游蛋白GLUT4表達(dá)和上膜的調(diào)控機(jī)制,闡明這類機(jī)制可以繞過上游的胰島素信號來尋找治療胰島素抵抗的新藥靶點(diǎn)。關(guān)于GLUT4蛋白上膜的調(diào)控已經(jīng)有了很多研究。在胰島素的刺激下,肌肉和脂肪中的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)和蛋白激酶B(PKB,也被稱為Akt)信號通路會被激活,進(jìn)而磷酸化下游的AS160蛋白(Akt下游的一個(gè)160千道爾頓大小的底物蛋白)來調(diào)控GLUT4的上膜。具體來講,AS160蛋白具有可以促進(jìn)下游Rab小G蛋白水解GTP的Rab-GAP結(jié)構(gòu)域。如果AS160蛋白在胰島素作用下被PKB磷酸化,那么其Rab-GAP活性因此降低,進(jìn)而促進(jìn)下游Rab小G蛋白的GTP加載和活化,活化的Rab小G蛋白可以促進(jìn)GLUT4上膜。所以AS160蛋白在很長一段時(shí)間都被認(rèn)為是GLUT4上膜的負(fù)調(diào)控蛋白,敲出或失活A(yù)S160蛋白可能可以成為一種新的治療胰島素抵抗以及高血糖的方法。然而,在小鼠中敲出AS160蛋白不僅不能改善血糖的穩(wěn)態(tài),而且還會引起全身胰島素抵抗和GLUT4蛋白表達(dá)量的下降。AS160蛋白的缺失不僅在小鼠模型中存在,在格陵蘭、加拿大和阿拉斯加的因紐特人中也發(fā)現(xiàn)了非常高比例的AS160蛋白的截?cái)嗤蛔?這個(gè)截?cái)嗤蛔儼l(fā)生在其Rab-GAP結(jié)構(gòu)域的前面。這些突變?nèi)巳褐械拇蠖鄶?shù)個(gè)體也顯示出全身的胰島素抵抗和GLUT4表達(dá)量下降。我的研究主要集中在AS160蛋白缺失是如何導(dǎo)致全身的胰島素抵抗和GLUT4蛋白表達(dá)量的下降。為了回答這些問題,我建立了多種基因改造小鼠模型,它們包括全身敲除AS160蛋白的小鼠,四種組織特異性敲除AS160蛋白的小鼠和AS160蛋白Rab-GAP結(jié)構(gòu)域失活的小鼠。利用這些小鼠模型以及它們的原代細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn),我發(fā)現(xiàn)AS160蛋白的缺失或它的Rab-GAP結(jié)構(gòu)域失活會促進(jìn)GLUT4蛋白的組織自主性溶酶體降解。更進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)是,僅僅是肌肉中的GLUT4表達(dá)量降低就會導(dǎo)致肌肉的胰島素抵抗并且引起餐后高血糖癥和高胰島素癥等全身癥狀。另外一個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn)是利用溶酶體抑制劑在缺失AS160的脂肪細(xì)胞中恢復(fù)GLUT4表達(dá)量可以增加該類細(xì)胞的胰島素敏感性。綜上所述,我的研究表明AS160蛋白不僅可以調(diào)節(jié)胰島素刺激下GLUT4蛋白的上膜,而且可以調(diào)控GLUT4蛋白的溶酶體降解。全身性的AS160缺失導(dǎo)致的胰島素抵抗很大程度來自于肌肉GLUT4表達(dá)量的下降。這項(xiàng)研究對于開發(fā)新型的二型糖尿病藥物有一定的積極意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.1

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本文編號：2291963