發(fā)布時(shí)間：2018-10-15 06:34

【摘要】：錳(Mn)是人體必需的微量金屬元素,但是過(guò)度的錳暴露會(huì)導(dǎo)致錳在腦中的蓄積,從而引起神經(jīng)功能障礙綜合癥,稱為錳中毒。錳引起的神經(jīng)毒性與機(jī)體和細(xì)胞水平的鐵和谷氨酸代謝紊亂密切相關(guān)。轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白對(duì)Fe的轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存有重要作用。谷氨酰胺、谷氨酰胺合成酶、磷酸激活的谷氨酰胺酶和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLAST和GLT-1)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α共同參與了錳對(duì)谷氨酸的調(diào)節(jié)過(guò)程。對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS-Na)對(duì)體外海馬神經(jīng)元、錳暴露大鼠和錳中毒病人有較好的治療效果。但是,目前PAS-Na防治錳中毒機(jī)制尚未完全清楚。因此,本研究旨在探討PAS-Na對(duì)錳暴露大鼠的鐵和谷氨酸代謝是否具有拮抗作用,從而為錳的神經(jīng)毒性防治提供依據(jù)。目的：探討PAS-Na對(duì)亞急性錳暴露大鼠的鐵和谷氨酸代謝過(guò)程的干預(yù)作用。材料與方法：100只SPF級(jí)成年雄性SD大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)后,隨機(jī)分為5組：陰性對(duì)照、PAS對(duì)照、染錳和低、高劑量PAS-Na (L-、H-PAS)干預(yù)組,每組20只。染錳、PAS-Na (L-、H-PAS)干預(yù)組大鼠腹腔注射(ip)MnCl2·4H2O 15mg/kg/天,陰性和PAS對(duì)照組ip等容量生理鹽水(N.S)1次/天,每周5天,連續(xù)4周。繼而L-、H-PAS干預(yù)組大鼠背部分別皮下注射(sc)PAS-Na 100、 200mg/kg/天,PAS對(duì)照組大鼠背部sc PAS-Na 200mg/kg/天,陰性和染錳組背部sc等容量N.S,每日1次,連續(xù)3周或6周。觀察期第7周(染錳4周+PAS治療3周)和10周(染錳4周+PAS治療6周)結(jié)束時(shí),每次處理10只大鼠/組,分別測(cè)定指標(biāo)：(1)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)檢測(cè)：對(duì)大鼠初始時(shí)、每周末、觀察期7周、10周結(jié)束時(shí)進(jìn)行稱重,取肝、脾、腎、睪丸等臟器,稱其重量并計(jì)算其臟器/體重比值；(2)化學(xué)法測(cè)定大鼠血清的總鐵結(jié)合力,ELISA法測(cè)定大鼠血清和基底節(jié)的轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)和鐵蛋白(Fr)含量；(3)化學(xué)法測(cè)定大鼠紋狀體、蒼白球、海馬和丘腦的谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)含量和谷氨酰胺合成酶(GS)的活性,ELISA法測(cè)定磷酸激活的谷氨酰胺酶(PAG)含量；(4)采用real-timePCR方法測(cè)定大鼠紋狀體、蒼白球、海馬和丘腦的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLAST和GLT-1以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGF-α)的mRNA表達(dá)。結(jié)果：1.PAS-Na對(duì)錳暴露大鼠生長(zhǎng)發(fā)育的影響(1)觀察期1-5周(錳暴露1-4周和停止錳暴露1周)時(shí),染錳組大鼠的體重明顯低于陰性對(duì)照組(P0.05)；觀察期6-10周(停止錳暴露2-6周)時(shí),染錳組大鼠體重與陰性對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。觀察期7周、10周內(nèi),PAS對(duì)照組大鼠的體重與陰性對(duì)照組比較,無(wú)明顯差異(P0.05)。PAS-Na 100、200mg/kg/天背部皮下注射3周或6周的過(guò)程中,L-、H-PAS干預(yù)組大鼠體重與染錳組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)觀察期7周、10周時(shí),PAS對(duì)照組大鼠的臟器重量和臟器/體重比值與陰性對(duì)照組比較無(wú)明顯差異(P0.05)。觀察期7周時(shí),染錳組大鼠的睪丸重量和睪丸/體重比值明顯低于陰性對(duì)照組,L-、H-PAS干預(yù)組大鼠的睪丸重量和睪丸/體重比值高于染錳組(P0.05)。2.PAS-Na對(duì)錳暴露大鼠血清和基底節(jié)Fe代謝的影響觀察期7周時(shí),PAS對(duì)照組基底節(jié)鐵蛋白含量明顯高于陰性對(duì)照組,染錳組基底節(jié)鐵蛋白含量明顯低于陰性對(duì)照組(P0.05),L-、H-PAS組基底節(jié)鐵蛋白含量與染錳組比較無(wú)明顯差異(P0.05)。觀察期10周時(shí),染錳組血清總鐵結(jié)合力和轉(zhuǎn)鐵蛋白含量明顯低于陰性對(duì)照組(P0.05)。L-、H-PAS組轉(zhuǎn)鐵蛋白含量比染錳組高(P0.05)。3. PAS-Na對(duì)染錳大鼠Glu相關(guān)氨基酸和酶的影響：(1)陰性對(duì)照組大鼠的Glu和PAG含量在紋狀體中最高,Gln含量和GS活性在海馬中最高。(2)觀察期7周、10周時(shí),與陰性對(duì)照比較,染錳組大鼠紋狀體的Glu含量升高,Gln含量和GS活性明顯降低(P0.05)；L-、H-PAS干預(yù)均可降低染錳大鼠的紋狀體Glu含量,升高GS含量(P0.05)。(3)觀察期7周時(shí),與陰性對(duì)照組比較,PAS對(duì)照組大鼠蒼白球Glu含量明顯降低,染錳組大鼠蒼白球的GIu和PAG含量明顯升高、Gln含量和GS活性明顯降低(P0.05); H-PAS干預(yù)可降低染錳大鼠蒼白球的Glu含量和PAG活性(P0.05)。觀察期10周時(shí),與陰性對(duì)照組比較,PAS對(duì)照組大鼠蒼白球Glu含量明顯降低,染錳組大鼠蒼白球的Glu含量升高、Gln含量和GS活性明顯降低(P0.05),L-、H-PAS干預(yù)可降低Glu含量,且H-PAS干預(yù)可使染錳大鼠蒼白球的G1n含量升高(P0.05)。(4)觀察期7周、10周時(shí),與陰性對(duì)照比較,染錳組大鼠海馬的Glu和PAG含量均升高,Gln含量均明顯降低(P0.05)。觀察期7周時(shí),H-PAS干預(yù)可降低染錳大鼠海馬的Glu含量,L-、H-PAS干預(yù)可降低染錳大鼠海馬的PAG含量(P0.05)；觀察期10周時(shí),H-PAS干預(yù)可降低染錳大鼠海馬的Glu和PAG含量,升高Gln含量(P0.05)。(5)觀察期7周、10周時(shí),與陰性對(duì)照組比較,染錳組大鼠丘腦的Glu和PAG含量升高,Gln含量和GS活性性明顯降低(P0.05)。觀察期7周時(shí),L-、H-PAS干預(yù)可降低PAG含量、升高染錳大鼠丘腦的Gln含量和GS活性(P0.05)；觀察期10周時(shí),L-、H-PAS干預(yù)可降低染錳大鼠丘腦的Glu和PAG含量、升高Gln含量和GS活性(P0.05)。4. PAS-Na對(duì)錳暴露大鼠GLAST和GLT-1及TGF-α mRNA表達(dá)的影響：觀察期7周、10周時(shí),染錳組大鼠紋狀體、蒼白球、海馬和丘腦的GLAST、GLT-1和TGF-α mRNA表達(dá)水平均低于陰性對(duì)照組(P0.05),PAS對(duì)照組大鼠紋狀體和蒼白球的GLAST、GLT-1和TGF-α mRNA表達(dá)水平均高于陰性對(duì)照組(P0.05),且L-、H-PAS干預(yù)組大鼠紋狀體和蒼白球的GLAST、GLT-1和TGF-α mRNA表達(dá)水平均高于染錳組(P0.05)。觀察10周時(shí),PAS對(duì)照組大鼠海馬和丘腦的GLAST、GLT-1和TGF-α mRNA表達(dá)水平均高于陰性對(duì)照組(P0.05),且L-、H-PAS干預(yù)組大鼠海馬和丘腦的TGF-α mRNA表達(dá)水平均高于染錳組(P0.05)。結(jié)論：(1)錳暴露引起大鼠體重增長(zhǎng)緩慢、睪丸重量和睪丸/體重比值降低,PAS-Na對(duì)錳暴露大鼠的體重?zé)o明顯改變,但可抑制錳致大鼠睪丸重量和睪丸/體重比值的降低。(2)錳暴露可引起大鼠血清總鐵結(jié)合力和轉(zhuǎn)鐵蛋白含量降低,PAS-Na對(duì)錳致大鼠血清轉(zhuǎn)鐵蛋白含量降低有治療性干預(yù)作用。(3)錳暴露可以引起大鼠紋狀體、蒼白球、海馬和丘腦Glu含量升高和Gln含量降低,紋狀體、蒼白球和丘腦GS活性降低,蒼白球、海馬和丘腦的PAG含量升高。PAS-Na對(duì)錳引起的谷氨酸及其相關(guān)氨基酸和酶活性的紊亂有治療性干預(yù)作用。(4)錳暴露可引起大鼠紋狀體、蒼白球、海馬和丘腦的GLAST、GLT-1和TGF-α mRNA表達(dá)水平降低,PAS-Na對(duì)錳致GLAST、GLT-1和TGF-α mRNA表達(dá)水平降低有治療性干預(yù)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R595.2

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本文編號(hào)：2271670