【摘要】：第一部分：2型糖尿病合并冠心病患者血清炎癥指標(biāo)水平的變化及臨床意義目的：觀察2型糖尿病合并冠心病患者血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、脂聯(lián)素(APN)和高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平的變化,并探討其在糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化病變中的部分作用機(jī)制。方法：納入研究對(duì)象共324例,分為四組,其中A組(單純2型糖尿病)50例；B組(單純冠心病)64例；C組(糖尿病合并冠心病)90例；對(duì)照組(健康體檢者)120例。收集一般臨床資料,檢測(cè)空腹血糖,糖化血紅蛋白、血脂等生化指標(biāo),應(yīng)用ELISA法對(duì)TNF-α、hs-CRP、APN和]HMGB1水平進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果：A、B和C組總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDLC)水平均高于對(duì)照組(P0.05或P0.01),C組(糖尿病合并冠心病組)血清TG和LDLC水平均高于A組(單純糖尿病組)(P0.05)；四組間HDLC水平比較無顯著性差異(均P0.05)。A組(單純糖尿病組)和C組(糖尿病合并冠心病組)患者空腹血糖、HbAlc、血清hs-CRP、TNF-、HMGB1水平高于對(duì)照組,APN水平低于對(duì)照組,差異具有顯著性(均p0.01)。C組患者三項(xiàng)指標(biāo)(血清hs-CRP、TNF-α、HMGB1)水平均高于A組和B組(均p0.01或p0.05),而APN表達(dá)水平低于A組和B組(均p0.01)；B組患者三項(xiàng)指標(biāo)(血清hs-CRP、TNF-α、HMGB1)水平均高于A組,而APN表達(dá)水平低于A組(均p0.01)。C組患者中,隨著冠脈病變支數(shù)的增加,血清TNF-α、hs-CRP、 HMGB1水平逐步升高,而APN水平逐漸下降,除單支和雙支病變組間hs-CRP水平比較差異無顯著性外(均P0.05),余指標(biāo)(TNF-α、HMGB1和Gensini積分)三組間兩兩比較差異均具有顯著性(均P0.01)。C組患者中,血清FPG水平與hs-CRP、TNF-α呈正相關(guān)(r值分別為0.909和0.979,P0.01),GHbAlc水平與hs-CRP、TNF-α呈正相關(guān)(r值分別為0.884和0.973,P0.01),血清APN水平與TNF-a和hs-CRP呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.979和-0.908,P0.01)；血清HMGB1水平與TNF-a和hs-CRP水平呈正相關(guān)(r值分別為0.971和0.970,P0.01)。Gensini積分與血清HMGB1、TNF-α和hs-CRP水平均呈正相關(guān)(r值分別為0.869,0.697,0.598,P0.01)。結(jié)論：TNF-α、hs-CRP、APN和HMGB1均參與了2型糖尿病合并冠心病患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展,對(duì)病情的監(jiān)測(cè)和治療具有指導(dǎo)意義。第二部分：NURR1在初診2型糖尿病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中的表達(dá)目的：探討孤兒核受體NURR1在2型糖尿病(Type 2 diabetes)患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)的表達(dá)變化及意義。方法：招募武漢大學(xué)中南醫(yī)院就診的40名健康受試者和40名初診T2DM患者,進(jìn)行體格檢查,包括身高、體重、血壓,計(jì)算體重指數(shù)(body mass index, BMI)；實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖(fasting glucose, FBG)、空腹血胰島素(fasting insulin, Fins)、總甘油三酯(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein, HDL-C)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP),計(jì)算HOMA-IR。采集外周血2-3ml,收集血漿,用于檢測(cè)腫瘤壞死因子a(tumor necrosis factor α, TNF-α)、白介素6(interleukin, IL-6);并采用密度梯度離心法獲取PBMCs,分別用western-blot及real-time PCR檢測(cè)NURR1在健康人群和初診T2DM患者PBMCs中表達(dá)情況,并對(duì)NURR1 mRNA相對(duì)表達(dá)水平和HOMA-IR、TNF-α、IL-6進(jìn)行相關(guān)性分析；用western-blot檢測(cè)健康人群和初診T2DM患者PBMCs中Gsk-3β磷酸化水平。結(jié)果：兩組人群在年齡、姓別、血谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、血肌酐、BMI、TC、 LDL-C方面,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與對(duì)照人群進(jìn)行比較,初診T2DM患者的FBG、Fins、 HOMA-IR、TG、CRP、TNF-α和IL-6水平明顯增高,血HDL-C水平則降低；T2DM患者的PBMCs的Gsk-3β磷酸化水平、NURR1 mRNA及NURRl蛋白相對(duì)表達(dá)水平減低,Pearson's相關(guān)分析顯示,NURR1 mRNA相對(duì)表達(dá)水平與HDL-c (r= 0.45, p= 0.005)呈正相關(guān),與IL-6 (r=-0.353, p=0.030), TNF-α (r=-0.426,p=0.008), Fins (r=-0.485,p=0.002)和HOMA-IR (r=-0.424, p=0.008)均呈負(fù)相關(guān)。評(píng)價(jià)胰島素抵抗程度的HOMA-IR與TNF-a mRNA(r=0.384,p=0.017)和IL-6蛋白(r=0.36,p=0.027)呈正相關(guān)。結(jié)論：NURR1表達(dá)水平及Gsk-3β磷酸化水平在初診T2DM患者PBMCs中表達(dá)減低,且NURR1與HOMA-IR、TNF-α、和IL-6均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。第三部分：高糖、高脂對(duì)人PBMCs中NURR1表達(dá)的影響目的：探討高糖、高脂對(duì)人PBMCs孤兒核受體NURR1表達(dá)的影響。方法：招募武漢大學(xué)中南醫(yī)院就診的健康人群,采集外周血,密度梯度離心法收集PBMCs,原代培養(yǎng)。分別予以含16.7及33.3mM葡萄糖或250及500μmol/L PA刺激處理45分鐘或24小時(shí),收集細(xì)胞,提取蛋白western-blot檢測(cè)TNF-α、IL-6及NURR1表達(dá)水平。結(jié)果：250pmol/L PA刺激后與對(duì)照組相比能促進(jìn)PBMCs中IL-6及TNF-α的表達(dá)(0.85±0.14vs 0.56±0.09 p0.05、0.90±0.09 vs 0.49±0.14 p=0.01)；500μmol/LPA刺激后與對(duì)照組相比顯著促進(jìn)PBMCs中IL-6及TNF-α的表達(dá)(1.14±0.1 lvs 0.56±0.09 p0.01、1.08±0.11 vs0.49±0.14p0.01)。給予16.7mmM葡萄糖45分鐘Nurrl表達(dá)與對(duì)照組比較,0.85±0.23vs 1.17±0.33,p0.05無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與對(duì)照組比較,給予33.3mM葡萄糖45分鐘能抑制Nurr1表達(dá),(1.17±0.33 vs0.54±0.17p=0.04)：與對(duì)照組比較,給予葡萄糖刺激(16.7mM及33.3mM)24小時(shí)均能抑制Nurr1表達(dá),(1.21±0.23 vs0.52±0.22,p0.05；1.21±0.23 vs0.38±0.15,p0.01)。分別給予250,500μmol/L P45分鐘或24小時(shí)刺激PBMCs后,PBMCs被抑制程度也呈時(shí)間及濃度依賴性。結(jié)論：高糖高脂刺激在促進(jìn)人PBMCs分泌TNF-α、IL-6的同時(shí),亦顯著抑制NURR1的表達(dá),且高糖高脂對(duì)NURR1抑制呈時(shí)間及濃度依賴性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R587.1;R541.4

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