本文選題：GLP-1 + Ex-9　； 參考：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：第一部分經(jīng)十二指腸持續(xù)輸注利拉魯肽通過(guò)激活GLP-1受體降低肝糖生成目的：探討十二指腸持續(xù)輸注利拉魯肽對(duì)普食喂養(yǎng)大鼠肝臟葡萄糖生成的影響。方法：300-350g雄性SD大鼠普食喂養(yǎng),構(gòu)建大鼠十二指腸灌注系統(tǒng),根據(jù)輸注液不同將大鼠分為生理鹽水組(saline組),利拉魯肽組(GLP-1組),GLP-1受體拮抗劑-—Exendin Fragment 9-39組(Ex-9組),利拉魯肽+Exendin Fragment 9-39組(GLP-1+Ex-9)組,利用3-3H葡萄糖為示蹤劑的胰腺(基礎(chǔ)胰島素)鉗夾技術(shù)評(píng)價(jià)各組大鼠糖代謝的變化。結(jié)果：基礎(chǔ)胰島素鉗夾穩(wěn)態(tài),GLP-1組葡萄糖輸注率(GIR)明顯高于saline組(7.4±0.3 mg·kg-1·min-1 vs 2.2±0.3 mg·kg-1·min-1,P0.01)：GLP-1組肝糖輸出率(HGP)明顯低于saline組(10.2±0.5 mg·kg-1·nin-1 vs 17.2±1.1 mg·kg-1·min-1,P0.01)；GLP-1和saline組肝糖輸出抑制率分別為48.7%和18.8%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01)；共灌注GLP-1及Ex-9,十二指腸輸注GLP-1增加GIR,減少HGP的效應(yīng)減弱。各組間葡萄糖攝取率(GU)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論：經(jīng)十二指腸輸注利拉魯肽通過(guò)激活腸GLP-1受體增加胰島素敏感性,減少肝糖輸出。第二部分十二指腸持續(xù)輸注利拉魯肽通過(guò)“腸-腦一肝軸”調(diào)節(jié)糖代謝目的：探討十二指腸利拉魯肽調(diào)節(jié)糖代謝的神經(jīng)通路機(jī)制。方法：300-350g雄性SD大鼠普食喂養(yǎng),構(gòu)建大鼠十二指腸灌注系統(tǒng)、第四腦室孤束核微量灌注系統(tǒng)、肝迷走神經(jīng)離斷等動(dòng)物模型。實(shí)驗(yàn)分為十二指腸輸注生理鹽水組(saline組),十二指腸輸注利拉魯肽組(GLP-1組),十二指腸輸注丁卡因組(tetracaine組),十二指腸輸注利拉魯肽+丁卡因(GLP-1+tetracaine組),十二指腸輸注生理鹽水+第四腦室孤束核輸注MK-801組(NTS MK-801組),十二指腸輸注利拉魯肽+第四腦室孤束核輸注MK-801組(GLP-1+NTS MK-801組),十二指腸輸注生理鹽水+肝迷走神經(jīng)離斷組(HVAG組),十二指腸輸注利拉魯肽+肝迷走神經(jīng)離斷組(GLP-1+HVAG組)。利用3-3H葡萄糖為示蹤劑的基礎(chǔ)胰島素鉗夾技術(shù)評(píng)價(jià)各組大鼠糖代謝的變化。Western blot法檢測(cè)各組大鼠肝臟PEPCK, G6Pase, IR/P-IR、IRS/P-IRS、 AKT/P-AKT等蛋白表達(dá)。結(jié)果：十二指腸單獨(dú)給予丁卡因?qū)C(jī)體糖動(dòng)力學(xué)無(wú)影響,聯(lián)合輸注丁卡因及利拉魯肽可阻斷十二指腸利拉魯肽增加葡萄糖輸注率及減低肝糖生成率的效應(yīng),且該作用不依賴于血漿葡萄糖和胰島素的改變。同樣,鉗夾穩(wěn)態(tài)期間,單獨(dú)NTS輸注MK-801對(duì)機(jī)體糖動(dòng)力學(xué)無(wú)影響,但其可阻斷十二指腸利拉魯肽增加葡萄糖輸注率及減低肝糖生成率的效應(yīng),該作用不依賴于血漿葡萄糖和胰島素的改變。再者,接受肝臟迷走神經(jīng)離斷術(shù)后的大鼠,十二指腸輸注利拉魯肽不能使葡萄糖輸注率增加,肝糖生成率降低,該作用不依賴于血漿葡萄糖和胰島素的改變。單獨(dú)肝臟迷走神經(jīng)離斷對(duì)糖代謝無(wú)影響。GLP-1組肝臟PEPCK和G6Pase蛋白水平明顯低于其他各組(均P0.05),而P-IR、P-IRS-1及P-AKT水平則明顯高于其他各組(均P0.05)。結(jié)論：十二指腸輸注利拉魯肽通過(guò)“腸-腦-肝軸”調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖輸出。第三部分GLP-1受體參與十二指腸輸注脂質(zhì)影響糖代謝的過(guò)程目的：探討十二指腸輸注脂質(zhì)影響糖代謝是否需要激活GLP-1受體。方法：300-350g雄性SD大鼠普食喂養(yǎng),構(gòu)建大鼠十二指腸灌注系統(tǒng),根據(jù)輸注液不同實(shí)驗(yàn)分為：十二指腸輸注Ex-9組,十二指腸輸注脂質(zhì)(lipid組),十二指腸輸注脂質(zhì)+Ex-9組(lipid+Ex-9)組。利用3-3H葡萄糖為示蹤劑的基礎(chǔ)胰島素鉗夾技術(shù)評(píng)價(jià)各組大鼠胰島素敏感性和糖代謝的變化。結(jié)果：基礎(chǔ)胰島素鉗夾穩(wěn)態(tài),lipid組GIR明顯高于Ex-9組(6.1±0.3 mg·kg-1·min-1 vs 2.8±0.3 mg·kg-1·min-1,P0.001),lipid組HGP明顯低于Ex-9組(11.2±0.9 mg·kg-1 min-1 vs 15.9±0.6 mg·kg-1·min-1,P0.01)；lipid和saline組肝糖輸出抑制率分別為43.5%和26.4%,具有明顯差異(P0.05)；共灌注lipid及Ex-9,十二指腸輸注lipid增加GIR,減少HGP的效應(yīng)減弱。各組GU無(wú)明顯差異(P0.05)。結(jié)論：十二指腸輸注lipid增加胰島素敏感性,降低肝臟葡萄糖輸出的效應(yīng)需要激活腸GLP-1受體。第四部分 十二指腸持續(xù)輸注利拉魯肽激活腸粘膜PKC-δ分子調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖輸出目的：探討十二指腸輸注利拉魯肽影響糖代謝的腸內(nèi)分子機(jī)制。方法：300-350g雄性SD大鼠普食喂養(yǎng),構(gòu)建大鼠十二指腸灌注系統(tǒng),根據(jù)輸注液不同實(shí)驗(yàn)分為：十二指腸輸注saline組,十二指腸輸注GLP-1組,十二指腸輸注saline+PKC-δ特異性抑制劑Rottlerin(ROT)組,十二指腸輸注利拉魯肽+Rottlerin (GLP-1+ROT)組。利用3-3H葡萄糖為示蹤劑的基礎(chǔ)胰島素鉗夾技術(shù)評(píng)價(jià)各組大鼠糖代謝的變化。結(jié)果：基礎(chǔ)胰島素鉗夾穩(wěn)態(tài),GLP-1+ROT組GIR明顯低于GLP-1組(3.2±0.5 mg·kg-1·min-1 vs 7.4±0.3 mg·kg-1·min-1,P0.001),而HGP則明顯高于saline組(16.8±1.0 mg·kg-1 min-1 vs 10.2±0.5 mg·kg-1·min-1,P0.01)；GLP-1+ROT和GLP-1組肝糖輸出抑制率分別為22.9%和48.7%,具有明顯差異(P0.01)。各組GU無(wú)明顯差異(P0.05)。共灌注利拉魯肽及Rottlerin,十二指腸輸注GLP-1增加GIR,減少HGP的效應(yīng)消失。結(jié)論：十二指腸輸注利拉魯肽降低肝臟葡萄糖輸出需要激活腸粘膜PKC-δ分子
[Abstract]:The changes of glucose metabolism in rats were evaluated by using 3 - 3H glucose as tracer . Results : Compared with saline group ( 7.4 鹵 0.3 mg 路 kg - 1 路 min - 1 vs 2.2 鹵 0.3 mg 路 kg - 1 路 min -1 , P0.01 ) , the glucose infusion rate ( HGP ) in GLP - 1 group was significantly lower than that in saline group ( 10.2 鹵 0.5 mg 路 kg - 1 路 nin - 1 vs 17.2 鹵 1.1 mg 路 kg - 1 路 min - 1 , P0.01 ) .
The inhibition rates of liver sugar output in GLP - 1 and saline group were 48.7 % and 18.8 % , respectively ( P0.01 ) .
Objective : To study the effects of duodenogastric perfusion on glucose metabolism in rats . The results showed that the effect of duodenal administration of liraglutide on glucose metabolism was not dependent on the changes of glucose and insulin in rats . Compared with Ex - 9 group ( 6.1 鹵 0.3 mg 路 kg - 1 路 min -1 vs 2.8 鹵 0.3 mg 路 kg - 1 路 min -1 , P0.001 ) , lipid group HGP was significantly lower than that in Ex - 9 group ( 11.2 鹵 0.9 mg 路 kg - 1 min - 1 vs 15.9 鹵 0.6 mg 路 kg - 1 路 min - 1 , P0.01 ) .
The inhibition rates of liver sugar output in lipid and saline group were 43.5 % and 26 . 4 % , respectively , which were significantly different ( P0.05 ) .
Objective : To investigate the effect of gastric glucose output on glucose metabolism in rats . Results : The results showed that the insulin sensitivity was increased and the effect of glucose output in duodenum was decreased . The results showed that the effect of the duodenal infusion of Llacrutide on glucose metabolism was significantly lower than that in the group of rats ( 3.2 鹵 0.5 mg 路 kg - 1 路 min -1 vs 7.4 鹵 0.3 mg 路 kg - 1 路 min -1 , P 0.001 ) .
The inhibition rates of liver glucose output in GLP - 1 and GLP - 1 groups were 22 . 9 % and 48 . 7 % , respectively . There was no significant difference ( P 0 . 05 ) .
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R587.1

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本文編號(hào)：2074088