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維吾爾族2型糖尿病相關(guān)基因的多態(tài)性及基因—基因、基因—環(huán)境交互作用研究

發(fā)布時(shí)間:2018-06-06 03:54

  本文選題:T2DM + 維吾爾族。 參考:《新疆醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文


【摘要】:目的:探討環(huán)境因素及CDKN2A/2B、CDKAL1、FTO基因多態(tài)性與維吾爾族2型糖尿病(T2DM)的關(guān)聯(lián),同時(shí)進(jìn)一步分析CDKN2A/2B、CDKAL1、FTO基因的基因-基因、基因-環(huán)境間可能存在的交互作用對維吾爾族T2DM的影響,為開展維吾爾族糖尿病(DM)防治工作提供理論依據(jù)。方法:采用病例-對照研究設(shè)計(jì),選擇2012年3月至2013年9月期間在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、喀什第一人民醫(yī)院新入院的維吾爾族T2DM 1,000例,選擇同期在上述醫(yī)院進(jìn)行體檢的非DM的維吾爾族1,010例作為對照。通過問卷調(diào)查、人體學(xué)指標(biāo)測量、生化檢查、調(diào)閱病歷獲得相關(guān)資料,并采用Sequenom MassARRAY○R SNP技術(shù)對所有研究對象進(jìn)行CDKN2A/2B、CDKAL1、FTO基因的23個(gè)基因位點(diǎn)的多態(tài)性檢測,選擇符合Hardy-Weinberg平衡的22個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步分析。采用2χ檢驗(yàn)分析各位點(diǎn)基因型和等位基因的分布;采用Logistic回歸分析環(huán)境因素、基因多態(tài)性與維吾爾族T2DM的關(guān)聯(lián);采用叉生分析和廣義多因子降維法(GMDR)探討三個(gè)基因的基因-基因、基因-環(huán)境的交互作用與維吾爾族T2DM的關(guān)聯(lián)。結(jié)果:1)多因素Logistic回歸結(jié)果提示,來自城市的人群較來自農(nóng)村者發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)OR=0.462(P=0.018,95%CI:0.243~0.878)。隨著文化程度的增高,患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)OR=0.682(P=0.005,95%CI:0.521~0.893)。隨著月收入的增高,患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加2.885倍(P0.001,95%CI:1.745~4.768)。有高血壓、冠心病、痛風(fēng)和DM家族史的患者發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)分別增加4.048倍(P0.001,95%CI:2.356~6.956)、3.126倍(P=0.001,95%CI:1.559~6.270)、7.158倍(P=0.032,95%CI:1.187~43.168)、6.527倍(P0.001,95%CI:3.703~11.506)。有吸煙史者發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)OR=0.446(P=0.009,95%CI:0.243~0.818)。主食為米飯者發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加4.061倍(P0.001,95%CI:1.913~8.622)。隨著每周進(jìn)食糕點(diǎn)和蔬菜的次數(shù)減少,發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加1.503倍(P=0.026,95%CI:1.051~2.150)和3.143倍(P0.001,95%CI:1.712~5.770)。隨著腰圍的增加,發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加1.051倍(P=0.007,95%CI:1.014~1.091)。隨著尿蛋白程度的增加,發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加1.960倍(P=0.003,95%CI:1.260~3.050)。2)t2dm組中男性和女性相比,男性腰圍、血肌酐、尿酸、甘油三酯、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平高于女性(p0.05),男性高密度脂蛋白水平低于女性(p0.001),男性合并冠心病、血脂異常、飲酒史、吸煙史、工作壓力、動(dòng)脈粥樣硬化的比例明顯高于女性(p0.001)。3)cdkn2a/2b基因位點(diǎn)rs10811661的基因型和等位基因在t2dm組和對照組分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.027和0.007),等位基因c較等位基因t發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)or=0.816(p=0.007,95%ci:0.705~0.945),等位基因t的頻率為75.4%,介于hapmap中國人群(59.5%)和歐洲人群(80.1%)之間;rs564398基因型和等位基因頻率在t2dm組和對照組的分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。rs10811661共顯性模型中攜帶基因型c/t、c/c較基因型t/t發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)or值分別為0.818(p=0.037,95%ci:0.677~0.988)和0.676(p=0.039,95%ci:0.466~0.980);加性模型中每增加一個(gè)c等位基因,發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)or=0.820(p=0.007,95%ci:0.709~0.948);顯性模型中攜帶c等位基因者較未攜帶c等位基因者發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)or=0.794(p=0.012,95%ci:0.663~0.951);調(diào)整協(xié)變量后上述模型無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。cdkn2a/2b基因rs10811661與rs564398之間無明顯連鎖不平衡(d`=0.267,r2=0.007)。4)cdkal1基因rs10498701、rs10946398、rs2305955、rs34525680、rs4710944、rs4712556、rs6456397、rs7741604、rs7754840、rs9368222的基因型和等位基因頻率在t2dm組和對照組分布均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。調(diào)整協(xié)變量后rs10946398在隱性模型中攜帶基因型c/c者發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)是基因型a/a+a/c者的1.476倍(p=0.016,95%ci:1.076~2.024);rs7754840在隱性模型中攜帶基因型c/c者發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)是基因型g/g+c/g者的1.464倍(p=0.017,95%ci:1.070~2.001);rs9368222在共顯性模型中攜帶基因型a/a者發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)是基因型c/c者的1.422倍(p=0.044,95%ci:1.009~2.004),在隱性模型中攜帶基因型a/a者發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)是基因型c/c+a/c者的1.479倍(p=0.018,95%ci:1.069~2.045)。cdkal1基因rs10946398與rs7754840之間(d`=0.997,r2=0.991)、rs10946398與rs9368222之間(d`=0.926,r2=0.809)、rs7754840與rs9368222之間(d`=0.930,r2=0.809)有強(qiáng)連鎖不平衡;三者間構(gòu)建的單體型agc、cca、ccc、aga在t2dm組和對照組之間的分布均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。5)fto基因rs7195539基因型頻率在t2dm組和對照組的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.045),等位基因在兩組間的分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.470);rs8050136基因型和等位基因在t2dm組和對照組的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.018和0.005),攜帶等位基因a者發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶等位基因c者的1.220倍(p=0.005,95%ci:1.063~1.401),等位基因a頻率為29.7%,介于hapmap中國人群(13.9%)和歐洲人群(46.0%)之間;rs9939609基因型和等位基因在t2dm組和對照組的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.006和0.001),攜帶等位基因a者發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶等位基因t者的1.255倍(p=0.001,95%ci:1.095~1.438),等位基因a頻率為31.8%,介于hapmap中國人群(15.0%)和歐洲人群(46.0%)之間;rs1421091、rs17218700、rs2665272、rs2689264、rs7203521、rs9934504、rs9940629的基因型和等位基因在t2dm組和對照組的分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。調(diào)整包括bmi在內(nèi)的協(xié)變量后,rs8050136在共顯性模型中基因型a/a者發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)是基因型c/c者的1.486倍(p=0.043,95%ci:1.013~2.180),在隱性模型中基因型a/a者發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)是基因型c/c+a/c者的1.470倍(p=0.041,95%ci:1.016~2.126);rs9939609在共顯性模型中基因型a/a者發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)是基因型t/t者的1.641倍(p=0.006,95%ci:1.156~2.330),在加性模型中每增加一個(gè)等位基因a,發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)增加1.192倍(p=0.029,95%ci:1.018~1.395),在隱性模型中基因型a/a者發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)是基因型t/t+a/t者的1.627倍(p=0.004,95%ci:1.164~22.274)。fto基因rs8050136和rs9939609之間有強(qiáng)連鎖不平衡(d`=0.971,r2=0.831),進(jìn)一步構(gòu)建的單體型ct、aa、ca之中ct、aa在兩組間分布均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,前者p=0.003、or=0.809(95%ci:0.705~0.928),后者p=0.006、or=1.219(95%ci:1.057~1.404)。6)叉生分析中,cdkn2a/2b基因(rs10811661)、cdkal1基因(rs10946398、rs7754840、rs9368222)、fto基因(rs8050136、rs9939609)之間在相加模型和相乘模型均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的交互作用(p0.05)。cdkn2a/2b-rs10811661與冠心病的交互作用在相乘模型上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(orint=2.130,p=0.035)。cdkal1-rs10946398、cdkal1-rs7754840與高血壓在相乘模型上有交互作用,p分別為0.023(orint=2.312)和0.016(orint=2.432)。fto-rs8050136、fto-rs9939609與bmi在相加模型和相乘模型均上有交互作用,相加模型上的p值分別為0.009(s=3.327)和0.004(s=3.603),相乘模型上的p值分別為0.038和0.032。7)gmdr分析中,cdkn2a/2b、cdkal1、fto三個(gè)基因的基因-基因交互作用中三階交互作用cdkal1(rs7754840)-cdkn2a/2b(rs10811661)-fto(rs9939609)為最佳模型,其測試平衡準(zhǔn)確度最大(0.5322),交叉驗(yàn)證一致性為8/10(p=0.011)。cdkn2a/2b、cdkal1、fto基因-環(huán)境交互作用提示一階、二階、三階、四階、五階、六階交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.001),其中最佳模型為四階交互作用:高血壓-冠心病-dm家族史-痛風(fēng),測試平衡準(zhǔn)確度(0.7108)和交叉驗(yàn)證一致性(10/10)均最大(p=0.001)。有基因位點(diǎn)進(jìn)入的模型為六階交互作用:cdkal1(rs7754840)-cdkn2a/2b(rs10811661)-fto(rs9939609)-高血壓-冠心病-dm家族史,測試平衡準(zhǔn)確度為0.6882,交叉驗(yàn)證一致性為5/10,模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.001)。結(jié)論:1)本研究中維吾爾族城市人口較農(nóng)村人口發(fā)生t2dm的風(fēng)險(xiǎn)低。月收入、高血壓、冠心病、痛風(fēng)、dm家族史、主食為米飯、腰圍、尿蛋白可能是維吾爾族t2dm的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。文化程度、吸煙史、每周進(jìn)食糕點(diǎn)和蔬菜次數(shù)多可能是維吾爾族t2dm的保護(hù)因素。2)本研究中維吾爾族男性T2DM患者較女性具有更明顯的中心性肥胖,患有冠心病、血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)更高,同時(shí)具有更不健康的生活習(xí)慣。3)CDKN2A/2B基因rs10811661的基因型T/T及等位基因T、CDKAL1基因rs10946398的基因型C/C、CDKAL1基因rs7754840的基因型C/C、CDKAL1基因rs9368222的基因型A/A、FTO基因rs8050136的基因型A/A及等位基因A、FTO基因rs9939609的基因型A/A及等位基因A可能與維吾爾族T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),其中FTO基因rs8050136和rs9939609的基因型A/A與維吾爾族T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性獨(dú)立于BMI存在。4)CDKAL1基因rs10946398與rs7754840間、rs10946398與rs9368222間、rs7754840與rs9368222間有強(qiáng)連鎖不平衡,三者間的單體型可能與維吾爾族T2DM的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。FTO基因rs8050136和rs9939609之間有強(qiáng)連鎖不平衡,兩者間的單體型AA可能增加、單體型CT可能降低維吾爾族T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。5)叉生分析未發(fā)現(xiàn)CDKN2A/2B(rs10811661)、CDKAL1(rs10946398、rs7754840、rs9939609)、FTO(rs8050136、rs9939609)三個(gè)基因之間基因-基因的交互作用。叉生分析提示CDKN2A/2B(rs10811661)與冠心病、CDKAL1(rs10946398)與高血壓、CDKAL1(rs7754840)與高血壓、FTO(rs8050136)與BMI、FTO(rs9939609)與BMI之間的交互作用在維吾爾族T2DM的發(fā)病中可能起作用。6)GMDR分析顯示CDKAL1(rs7754840)-CDKN2A/2B(rs10811661)-FTO(rs9939609)之間在維吾爾族T2DM發(fā)病過程中可能存在基因-基因交互作用;-環(huán)境的六階交互作用:CDKAL1(rs7754840)-CDKN2A/2B(rs10811661)-FTO(rs9939609)-高血壓-冠心病-DM家族史間交互作用在維吾爾族T2DM發(fā)病過程中可能起作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】:新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2015
【分類號】:R587.1

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2 茅江峰;不同基因突變對特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥患者的臨床特點(diǎn)、隱睪和生精療效的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

3 楊昭慶;云南省兩種遺傳性血液疾病的基因突變研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2001年

4 李冰;第一部分 原發(fā)性骨髓纖維化患者基因突變的研究 第二部分 原發(fā)性骨髓纖維化患者的細(xì)胞遺傳學(xué)研究 第三部分 血清鐵蛋白是中國骨髓增生異常綜合征中危-1組患者的獨(dú)立預(yù)后因素[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

5 張軍航;肺癌組織中p16基因mRNA和蛋白表達(dá)及基因異常甲基化的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2002年

6 段妍;單純型和顯性營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥基因突變研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

7 李紅梅;聯(lián)合檢測p53基因和端粒酶對肺癌的診斷意義[D];天津醫(yī)科大學(xué);2010年

8 李劍;Ndr2基因在人類淋巴造血系統(tǒng)中的功能研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

9 潘洪明;漢族人群RAGE基因和APE1基因多態(tài)性與肺癌易感性的關(guān)聯(lián)研究[D];大連理工大學(xué);2013年

10 陳棟;BRAF基因突變與惡性腫瘤的系統(tǒng)評價(jià)及其痕量檢測方法的構(gòu)建[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 吳晶晶;胃小間質(zhì)瘤P16蛋白表達(dá)及C-Kit基因突變[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 周煉煉;63例慢性淋巴細(xì)胞白血病臨床特征及預(yù)后分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 李娟;Fabry病GLA基因變異與臨床表現(xiàn)的相關(guān)研究[D];石河子大學(xué);2015年

4 楊浩;Peutz-Jeghers綜合征的STK11基因突變研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2015年

5 周雙才;非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變狀態(tài)與中醫(yī)體質(zhì)的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

6 王慶泊;胃腸道間質(zhì)瘤c-kit基因檢測臨床意義的研究(附119例分析)[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 錢曉燕;EGFR及KRAS基因突變臨床檢測方法學(xué)比較及其影響因素分析[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

8 王輝;MET基因mRNA表達(dá)水平在非小細(xì)胞肺癌中的意義[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

9 李武靚;ARMS2/HTRA1基因與年齡相關(guān)性黃斑變性的關(guān)聯(lián)分析[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

10 張立瑩;全基因組、干細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子甲基化水平及基因突變在髓系惡性腫瘤預(yù)后判斷中的作用[D];蘇州大學(xué);2015年



本文編號:1984954

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