本文選題：異鼠李素 + 糖尿病　； 參考：《山東大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：糖尿病腎病(DN)是糖尿病微血管病變的一種,在許多西方國家是導(dǎo)致終末期腎臟病的首位病因,近十幾年來在我國的發(fā)病率也急劇上升,成為導(dǎo)致腎臟替代治療的第二位病因,嚴(yán)重危害人類健康的同時(shí)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前,我們對DN的發(fā)生及進(jìn)展機(jī)制的研究還不深入,多認(rèn)為是遺傳、環(huán)境和自身免疫因素相互作用的結(jié)果,糖脂代謝紊亂、腎臟內(nèi)腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)激活、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等因素在遺傳背景下相互作用,引起腎小球系膜細(xì)胞增生、基底膜增厚,最終導(dǎo)致腎小球硬化。糖代謝紊亂是DN發(fā)病機(jī)制中最重要的首發(fā)因素,高血糖能夠引起糖基化終產(chǎn)物(AGEs)產(chǎn)生增多、激活多元醇通路、增強(qiáng)蛋白激酶C (PKC)的活性,從而通過引起AngⅡ水平升高、血管通透性增加、多種細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)及氧化應(yīng)激等促進(jìn)DN的發(fā)展;血流動力學(xué)變化也是DN進(jìn)展中的重要促進(jìn)因素,DN早期腎小球內(nèi)就產(chǎn)生了“三高”狀態(tài),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞損傷、濾過屏障受損,同時(shí)高糖及機(jī)械應(yīng)力導(dǎo)致的腎內(nèi)RAS系統(tǒng)激活也通過上調(diào)TGF-β等細(xì)胞因子的表達(dá)、降低膠原酶活性等機(jī)制促進(jìn)腎小球硬化;炎癥反應(yīng)貫穿在DN的發(fā)生及進(jìn)展中,游離脂肪酸和高血糖可通過PKC和活性氧簇(ROS)激活核轉(zhuǎn)錄因子kappa B (NF-κB),使其下游多種細(xì)胞因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1、TGF-β等表達(dá)上升,引起炎性細(xì)胞浸潤,血管通透性改變,系膜外基質(zhì)增生及腎小球硬化;DN患者體內(nèi)存在顯著的氧化應(yīng)激,FFA、炎性細(xì)胞因子、AngⅡ和機(jī)械壓力等都能誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞產(chǎn)生過多的ROS,ROS可以損傷足細(xì)胞導(dǎo)致蛋白尿、誘導(dǎo)AngⅡ的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)PKC、TGF-[β等多種細(xì)胞因子及轉(zhuǎn)錄因子激活,促進(jìn)腎小球硬化;其他如脂代謝紊亂、遺傳因素等都在DN的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定的作用。NF-κB是在B細(xì)胞核中提取到的一種特殊蛋白因子,通過調(diào)節(jié)許多細(xì)胞基因的表達(dá)在免疫炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生存、應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。在正常細(xì)胞中,NF-κB存在于胞漿且與IκBα結(jié)合處于失活狀態(tài),當(dāng)細(xì)胞受到某些刺激信號如高糖、TNF-α等細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激及內(nèi)毒素等作用時(shí),IκBα?xí)唤到?NF-κB得以激活入核后調(diào)控某些基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。高糖狀態(tài)下氧化應(yīng)激和PKC活化介導(dǎo)NF-κB激活,進(jìn)而引起其下游炎癥因子的表達(dá)增加,在DN中起重要作用。許多研究表明抑制NF-κB的活化及IκBα的降解能夠延緩DN進(jìn)展。異鼠李素是植物黃酮類化合物中的一種,在自然界多種植物的花、果實(shí)和葉中都存在,尤以沙棘、銀杏等含量最高。以往國內(nèi)外許多研究表明異鼠李素能夠通過抑制NF-κB信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗炎癥、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗腫瘤等作用,此外異鼠李素還有明顯的抗氧化活性,并呈濃度依賴性效應(yīng),具有清除自由基、減輕氧化應(yīng)激造成的心肌細(xì)胞損傷的作用,目前,對于異鼠李素的研究主要在抗腫瘤及心臟保護(hù)方面,腎臟疾病方面的研究很少,尚需更多的研究探討其在腎臟病方面的應(yīng)用。本研究通過高脂高熱量飲食配合鏈脲佐菌素一次性腹腔注射制備糖尿病大鼠模型,給予不同劑量的異鼠李素干預(yù)后評估大鼠腎臟損傷指標(biāo)、腎臟病理學(xué)改變、氧化應(yīng)激狀態(tài)及NF-κB系統(tǒng)和炎癥因子的表達(dá)情況,同時(shí)體外培養(yǎng)大鼠腎小球系膜細(xì)胞,LPS誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài),給予不同劑量異鼠李素共同培養(yǎng)后評估氧化應(yīng)激及NF-κB系統(tǒng)和炎癥因子的表達(dá)變化,觀察異鼠李素對糖尿病大鼠是否具有腎臟保護(hù)作用,并探討可能的作用機(jī)制。第一部分異鼠李素對糖尿病大鼠的腎臟保護(hù)作用[目的]評估糖尿病大鼠的腎損傷狀態(tài),觀察不同劑量的異鼠李素干預(yù)對糖尿病大鼠腎臟腎損傷指標(biāo)和病理學(xué)改變的影響。[方法]動物模型制備及分組健康雄性SD大鼠45只,隨機(jī)分為正常對照組(NC組)10只和模型組35只,NC組給予正常飲食,模型組大鼠給予高脂飲食4周配合鏈脲佐菌素(30mg/kg) —次性腹腔注射制備糖尿病大鼠模型,測外周隨機(jī)血糖連續(xù)三天超過16.7mmol/l的大鼠視為造模成功,成模后的大鼠隨機(jī)分為糖尿病組(DM組,n=11),低劑量異鼠李素組(ISO-50組,n=11)和高劑量異鼠李素組(ISO-50組,n=10) , ISO-50組和ISO-150組分別給予異鼠李素50mg/kg/d和150mg/kg/d灌胃,12周后留取24小時(shí)尿液及腎組織待檢。腎臟損傷生物學(xué)指標(biāo)及病理學(xué)檢查使用強(qiáng)生穩(wěn)豪血糖儀采用葡萄糖氧化酶法測量大鼠空腹血糖,全自動生化分析儀測24小時(shí)尿白蛋白,ELISA方法檢測尿骨橋蛋白和KIM-1水平,剝離雙側(cè)腎臟稱重,計(jì)算腎臟肥大指數(shù)(KI),取腎皮質(zhì)行腎臟病理學(xué)檢查分別觀察光鏡和電鏡下大鼠腎臟病理改變。統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 14.0軟件對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,采用單因素方差分析(one-way ANOVA)進(jìn)行多組間比較,并進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn),結(jié)果顯著者采用Students-Newman-Keuls(SNK)進(jìn)行兩兩比較,以P0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[結(jié)果]1試驗(yàn)動物入組情況3只大鼠造模未成功,2只大鼠試驗(yàn)過程中死亡,共有40只大鼠進(jìn)入實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析,其中NC組、DM組、ISO-50組和ISO-150組各10只。2大鼠腎臟肥大指數(shù)比較與對照組相比,DM組、ISO-50組、ISO-150組KI明顯升高(P0.05)。而DM組KI值明顯高于兩異鼠李素干預(yù)組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。 ISO-50組和ISO-150組KI值無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3大鼠空腹血糖水平比較DM、ISO-50和ISO-150三組大鼠的空腹血糖較NC組明顯升高(P0.05),三組間無明顯差異(P0.05)。4大鼠腎損傷指標(biāo)比較DM、ISO-50和ISO-150三組大鼠的24小時(shí)尿白蛋白、骨橋蛋白、KIM-1均較對照組明顯升高(P0.05),ISO-50和ISO-150兩組尿白蛋白、骨橋蛋白及KIM-1水平均較DM組降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,同時(shí)ISO-150組又較ISO-50組明顯下降(P0.05)。5大鼠腎組織病理學(xué)改變光鏡下,對照組大鼠腎小球形態(tài)正常,結(jié)構(gòu)清楚,毛細(xì)血管基底膜無明顯增厚,無系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增生。DM組大鼠腎小球體積肥大,部分腎小囊腔明顯狹窄,毛細(xì)血管基底膜均勻增厚,系膜區(qū)增寬,腎小管基底膜亦增厚,部分腎小管上皮細(xì)胞呈空泡樣變。與DM組相比,ISO-50組和ISO-150組上述病理改變均明顯減輕,ISO-150組改善更為明顯。電鏡下,對照組大鼠可見腎小球GBM結(jié)構(gòu)清楚,無GBM增厚及足突融合,系膜細(xì)胞及基質(zhì)無明顯增生。DM組可見腎小球基底膜呈均勻彌漫增厚,足突增寬或融合,足突裂孔膜增寬。ISO-50組和ISO-150組上述改變較DM組減輕,GBM結(jié)構(gòu)較清晰,足突節(jié)段融合,ISO-150組改善更為明顯。第二部分異鼠李素對糖尿病大鼠氧化應(yīng)激和NF-κ B信號通路的影響[目的]觀察糖尿病大鼠腎臟氧化應(yīng)激水平、NF-κB信號通路活化狀態(tài)及炎癥因子的表達(dá)情況,評估不同劑量異鼠李素干預(yù)對氧化應(yīng)激、NF-κB及炎癥因子表達(dá)的影響,同時(shí)體外試驗(yàn)觀察異鼠李素對LPS誘導(dǎo)的大鼠系膜細(xì)胞氧化應(yīng)激、NF-κB激活及炎癥反應(yīng)狀態(tài)的影響。[方法]動物模型制備及分組 同第二部分系膜細(xì)胞培養(yǎng)及分組體外培養(yǎng)腎小球系膜細(xì)胞,隨機(jī)分為正常對照組(NC組),脂多糖組(LPS組),低劑量異鼠李素組(ISO-5組)和高劑量異鼠李素組(ISO-10組),ISO-5組和ISO-10組在LPS的基礎(chǔ)上分別加用異鼠李素5μmol/l和10μmol/l共同培養(yǎng)72小時(shí)。氧化應(yīng)激狀態(tài)測定黃嘌呤氧化酶法檢測腎組織勻漿及系膜細(xì)胞培養(yǎng)液中總超氧化物歧化酶(T-SOD)的活性,同時(shí)比色法測定丙二醛(MDA)含量以評估氧化應(yīng)激狀態(tài)。腎組織及系膜細(xì)胞NF-κB通路檢測ELISA方法檢測腎組織勻漿及系膜細(xì)胞裂解液中NF-κB p65、磷酸化NF-κB p65、IκBα、磷酸化IκBα水平及NF-κB p65 DNA結(jié)合活性,RT-PCR法檢測NF-κB p65mRNA 表達(dá)。腎組織及系膜細(xì)胞炎癥因子檢測ELISA 及 RT-PCR 法檢測炎癥因子 TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1 和 TGF-β1的蛋白和mRNA表達(dá)。統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 14.0軟件對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,采用單因素方差分析(one-way ANOVA)進(jìn)行多組間比較,并進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn),結(jié)果顯著者采用Students-Newman-Keuls(SNK)進(jìn)行兩兩比較,以P0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[結(jié)果]1異鼠李素對氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響1.1大鼠腎組織T-SOD活力及MDA水平比較DM組腎組織T-SOD活力較NC組顯著下降(P0.05),而MDA水平明顯升高(P0.05),ISO-50組和ISO-150組大鼠的T-SOD活力較DM組均明顯升高(P0.05),MDA水平顯著升高(P0.05),與ISO-50組比較ISO-150組大鼠腎組織及系膜細(xì)胞中的T-SOD活力升高,同時(shí)MDA水平下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。1.2系膜細(xì)胞T-SOD活力及MDA水平比較LPS組系膜細(xì)胞T-SOD活力較NC組顯著下降(P0.05),而MDA水平明顯升高(P0.05),ISO-5組和ISO-10組系膜細(xì)胞的T-SOD活力較DM組均明顯升高(P0.05),MDA水平下降(P0.05),與ISO-5組比較ISO-10組系膜細(xì)胞中的T-SOD活力升高,同時(shí)MDA水平下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2異鼠李素對NF-κB信號通路激活水平影響2.1糖尿病大鼠NF-κB信號通路激活水平的比較DM組大鼠的NF-κB p65 (蛋白和mRNA)、磷酸化NF-κB p65和磷酸化IκBα均較NC組顯著升高(P0.05),與DM組相比,ISO-50和ISO-150組的NF-κB p65 (蛋白和mRNA)、磷酸化NF-κB p65和磷酸化IκBα水平均有明顯下降(P0.05),且ISO-150組較ISO-50組又有顯著下降(P0.05),各組大鼠腎組織IκBα水平無明顯差異(P0.05)。2.2系膜細(xì)胞NF-κB信號通路激活水平的比較LPS組系膜細(xì)胞裂解液中NF-κB p65、磷酸化NF-κB p65及磷酸化IκBα較NC 組均顯著升高(P0.05),ISO-5 和 ISO-10 組的 NF-κB p65 (蛋白和 mRNA)、磷酸化NF-κB p65及磷酸化IκBα水平較LPS組均有明顯下降(P0.05),且ISO-10組較ISO-5組上述指標(biāo)又有顯著下降(P0.05),各組系膜細(xì)胞IκBα水平均無明顯差異(P0.05)。2.3大鼠腎組織及系膜細(xì)胞NF-κB p65 DNA結(jié)合活性比較體內(nèi)試驗(yàn)中,DM組大鼠腎組織NF-κB p65 DNA結(jié)合活性較NC組明顯升高(P0.05),ISO-50和ISO-150組的NF-κB p65 DNA結(jié)合活性較DM組顯著下降(P0.05),且ISO-150組較ISO-50組又有顯著下降(P0.05);體外試驗(yàn)中,LPS組系膜細(xì)胞NF-κB p65 DNA結(jié)合活性較NC組明顯升高,異鼠李素同樣劑量依賴性降低了系膜細(xì)胞NF-κB p65的DNA結(jié)合活性。2.4大鼠腎組織炎癥因子水平比較DM組大鼠腎組織中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1和TGF-β1的蛋白及mRNA水平均較NC組明顯升高(P0.05),ISO-50和ISO-150組大鼠的各項(xiàng)炎癥因子蛋白及mRNA水平較DM組顯著降低,而ISO-150較ISO-50組又有明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.5系膜細(xì)胞炎癥因子水平比較LPS組系膜細(xì)胞炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1和TGF-β1的蛋白及mRNA水平均較NC組明顯升高(P0.05),而與LPS組比較,ISO-5和ISO-10組系膜細(xì)胞中各項(xiàng)炎癥因子的蛋白及mRNA水平均顯著下降,且ISO-10組比ISO-5下降更明顯(P0.05)。[結(jié)論]1異鼠李素能夠降低糖尿病大鼠腎臟肥大指數(shù),減少尿白蛋白排泄,減輕腎損傷指標(biāo),并改善大鼠腎臟病理組織學(xué)改變,延緩DN進(jìn)展。2異鼠李素能夠劑量依賴性改善糖尿病大鼠腎臟氧化應(yīng)激狀態(tài),能顯著減輕LPS誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài),效果呈劑量依賴性。3糖尿病大鼠腎臟存在NF-κB系統(tǒng)的過度活化及炎癥因子表達(dá)增加;LPS能夠誘導(dǎo)大鼠系膜細(xì)胞NF-κB系統(tǒng)的過度激活及炎癥因子的表達(dá)水平增加,模擬炎癥狀態(tài)。4異鼠李素能夠劑量依賴性抑制糖尿病大鼠腎組織中NF-κB系統(tǒng)的過度活化,降低炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1和TGF-β1的蛋白和mRNA水平;能夠劑量依賴性抑制LPS誘導(dǎo)的大鼠系膜細(xì)胞NF-κB系統(tǒng)的過度活化,降低炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1和TGF-β1的蛋白和mRNA水平。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.2;R692.9

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8 劉宇;糖尿病來源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療心肌梗死的相關(guān)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 李維辛;GLP-1受體激動劑治療糖尿病的循證評價(jià)和對糖尿病大鼠胃動力影響的機(jī)制研究[D];蘭州大學(xué);2012年

10 田麗;糖尿病周圍神經(jīng)病運(yùn)動纖維的早期評價(jià)[D];天津醫(yī)科大學(xué);2014年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 黃麗青;SIRT1信號通路介導(dǎo)異鼠李素抗心肌缺氧/復(fù)氧損傷機(jī)制研究[D];南昌大學(xué);2016年

2 滕丹;異鼠李素對過氧化氫所致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2008年

3 焦懿;水解法從蒲黃總黃酮苷中制備異鼠李素的工藝研究[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2010年

4 張放;異鼠李素對H_2O_2損傷的內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2011年

5 田寶明;低血糖指數(shù)掛面的研制及其對糖尿病大鼠糖脂代謝影響的研究[D];西南大學(xué);2015年

6 黃瓊;姜黃素對糖尿病大鼠肺組織損傷的保護(hù)作用及其可能機(jī)制[D];湖北科技學(xué)院;2015年

7 褚淑蕾;PI3k-Akt信號通路在2型糖尿病大鼠易發(fā)心房顫動中的介導(dǎo)作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

8 石鷹;二膦酸鹽對糖尿病大鼠下頜骨骨折愈合影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

9 鄭嫦;CNP對Ach引起的糖尿病大鼠胃平滑肌收縮增強(qiáng)的影響及IGF-1的干預(yù)效應(yīng)[D];延邊大學(xué);2015年

10 李寧;益氣養(yǎng)陰活血方對糖尿病大鼠大血管NF-κB表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號：1964417