本文選題：糖尿病腎病 + MicroRNAs　； 參考：《鄭州大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：糖尿病腎病(Diabetes nephropathy,DN)是一個(gè)主要的糖尿病微血管并發(fā)癥,是引起糖尿病患者慢性腎功能衰竭的最主要原因之一。DN病理變化主要包括系膜細(xì)胞異常增生及細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)過度堆積。在高糖狀態(tài)下,腎小球系膜細(xì)胞(Mesangial cells,MCs)功能紊亂,引起ECM蛋白分泌和降解相對(duì)失衡而大量堆積于系膜區(qū)及基底膜區(qū),使腎小球形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生病理性變化,最終導(dǎo)致腎小球硬化癥的發(fā)生。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming growth factor-β,TGF-β)在MCs合成及分泌ECM的過程中發(fā)揮重要作用。研究表明,高糖可激活MCs中TGF-β/Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,最終導(dǎo)致膠原IV、纖連蛋白等多種ECM成分合成增加,并促進(jìn)PAI-1(Plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1)表達(dá),從而抑制ECM降解。但是,目前對(duì)導(dǎo)致系膜細(xì)胞損傷的確切機(jī)制尚不十分清楚。micro RNAs(mi RNAs)是由21-25個(gè)核苷酸組成的非編碼小RNAs,其可與靶基因m RNA 3′端非轉(zhuǎn)錄區(qū)域(3′-untranslated region,3′UTR)結(jié)合,通過促進(jìn)m RNA降解或阻斷蛋白翻譯調(diào)節(jié)靶基因表達(dá),從而調(diào)控機(jī)體病理生理過程。mi RNAs在細(xì)胞增殖,生長(zhǎng),分化及凋亡中發(fā)揮重要作用。mi RNAs在不同的組織表達(dá)不同,且其表達(dá)的變化參與人類多種疾病的發(fā)生發(fā)展,如腫瘤、心血管疾病、糖尿病、各種腎臟疾病等。近年大量研究表明,mi RNAs與DN發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),腎臟特定mi RNAs改變可以多種方式促進(jìn)疾病的進(jìn)展,從纖維化通路的激活到腎臟解剖學(xué)結(jié)構(gòu)改變引起蛋白尿。micro RNA-27a(mi RNA-27a,mi R-27a)主要在腎臟,皮下脂肪,肺及心臟中表達(dá),參與細(xì)胞周期、增殖及分化的調(diào)節(jié)。研究表明mi RNA-27a在1型和2型糖尿病患者的血清中表達(dá)升高,并與空腹血糖水平有較高的相關(guān)性;Herrera等運(yùn)用微陣列分析發(fā)現(xiàn)在自發(fā)2型糖尿病大鼠脂肪組織及高糖培養(yǎng)的3T3-L1脂肪細(xì)胞中mi RNA-27a表達(dá)明顯上調(diào);此外研究發(fā)現(xiàn)DN患者血清中mi RNA-27a明顯升高,這些研究表明mi RNA-27a在高糖環(huán)境下表達(dá)升高并且可能在糖尿病及DN的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。但是,目前國(guó)內(nèi)外缺乏對(duì)mi RNA-27a與DN腎小球MCs損傷的研究。過氧化物酶體增殖體激活受體-γ(Peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)是核受體超家族成員之一,在調(diào)節(jié)腎小球系膜細(xì)胞增殖,細(xì)胞周期及糖尿病腎小球細(xì)胞外基質(zhì)合成及降解中發(fā)揮重要作用。大量研究表明,PPARγ水平增加能夠抑制高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞及糖尿病動(dòng)物模型腎臟TGF-β1的表達(dá),減少PAI-1水平,從而抑制ECM的聚集;并且PPARγ表達(dá)升高可改善高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞增殖和肥大。因此增加PPARγ表達(dá)可能阻止腎小球硬化。研究表明PPARγ是mi RNA-27a的一個(gè)潛在靶基因,其3′-UTR端包含一個(gè)保守的mi RNA-27a結(jié)合位點(diǎn)。在低氧處理的人肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中,mi RNA-27a表達(dá)升高并可直接與PPARγ3′-UTR結(jié)合,負(fù)性調(diào)節(jié)其m RNA和蛋白表達(dá)水平,導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加;抑制mi RNA-27a表達(dá)則可以明顯增加PPARγ表達(dá),從而抑制細(xì)胞增殖。另外,mi RNA-27a可通過靶向結(jié)合PPARγ3′-UTR調(diào)節(jié)抑制脂肪細(xì)胞分化。因此我們推測(cè),mi RNA-27a可能通過調(diào)節(jié)腎臟PPARγ水平影響系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)堆積,為此,本實(shí)驗(yàn)開展以下研究。第一部分mi RNA-27a在高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞及糖尿病大鼠腎皮質(zhì)中的表達(dá)研究目的觀察高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞及糖尿病大鼠腎皮質(zhì)中mi RNA-27a的表達(dá),初步探討mi RNA-27a與系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)堆積的關(guān)系。方法1.高濃度葡萄糖(25 mmol/L,HG)分別刺激大鼠腎小球系膜細(xì)胞(MCs)24、48、72 h,以葡萄糖濃度(5.6 mmol/L,NG)培養(yǎng)的MCs為正常對(duì)照組,Taq Man探針實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)系膜細(xì)胞mi RNA-27a水平。2.8周齡SPF級(jí)健康雄性SD大鼠,體重為(220±20)g,適應(yīng)性喂養(yǎng)1周。構(gòu)建糖尿病(DM)動(dòng)物模型,方法如下:禁食12 h后,1%鏈脲佐菌素(STZ)溶液按60 mg/kg一次性腹腔注射大鼠,正常(Control)組腹腔注射相當(dāng)體積檸檬酸緩沖液,72 h后檢測(cè)血糖(Blood Glucose,BG)水平,以連續(xù)3次BG≥16.7mmol/L為DM成模標(biāo)準(zhǔn)。分別于4、8、12周末,麻醉動(dòng)物,剝離腎臟,取腎上極約1mm3大小腎皮質(zhì)迅速于4%預(yù)冷戊二醛中固定用于透射電鏡觀察;另取部分腎皮質(zhì)組織置于4%多聚甲醛內(nèi)固定用于免疫組化檢測(cè)及HE染色光鏡觀察;其余腎皮質(zhì)組織快速置于液氮中,Taq Man探針實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)系膜細(xì)胞mi RNA-27a水平。結(jié)果1.與正常糖培養(yǎng)的MCs相比,mi RNA-27a在高糖培養(yǎng)的MCs中的表達(dá)明顯升高,并呈時(shí)間依賴性模式(P0.05)。2.與正常對(duì)照組相比,糖尿病大鼠腎皮質(zhì)mi RNA-27a表達(dá)水平明顯升高,并呈時(shí)間依賴性模式(P0.05)。3.腎臟組織病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果:HE染色光鏡觀察顯示Control組大鼠腎小球結(jié)構(gòu)未見明顯異常,DM組大鼠腎小球體積明顯增大,系膜細(xì)胞異常增生,腎小球系膜基質(zhì)明顯增多,基底膜異常增厚。透射電鏡超微結(jié)構(gòu)顯示Control組大鼠腎小球結(jié)構(gòu)清晰可見,基底膜無增厚,足細(xì)胞足突分布均勻,DM組大鼠腎小球基底膜明顯增厚,且厚薄不均一,足細(xì)胞足突逐漸融合、缺失。糖尿病大鼠腎臟上述病理變化隨糖尿病病程的延長(zhǎng)而加劇。免疫組化結(jié)果發(fā)現(xiàn)DM組大鼠腎小球ECM蛋白如膠原IV、纖連蛋白表達(dá)較Control組明顯升高(P0.05),并呈時(shí)間依賴性模式。結(jié)論mi RNA-27a在高糖培養(yǎng)的腎小球MCs及STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎皮質(zhì)中表達(dá)明顯升高;mi RNA-27a表達(dá)的上調(diào)同時(shí)伴有腎臟肥大及系膜外基質(zhì)堆積的增加,提示mi RNA-27a可能和系膜細(xì)胞損傷有關(guān)。第二部分調(diào)節(jié)mi RNA-27a對(duì)高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞PPARγ的影響研究目的探討mi RNA-27a對(duì)高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞PPARγ的靶向調(diào)節(jié)作用。方法體外正常糖濃度(5.6 mmol/L)培養(yǎng)大鼠腎小球MCs,用Iipofectamine2000分別轉(zhuǎn)染mi RNA-27a mimics(mi R-27a mimics組)、mi RNA-27a inhibitors及陰性對(duì)照(NC mimics組和NC inhibitors組)。將未轉(zhuǎn)染MCs分為正常糖培養(yǎng)組(NG組)和單純高糖(25 mmol/L)培養(yǎng)組(HG組)。將轉(zhuǎn)染mi RNA-27a inhibitors后的MCs培養(yǎng)于高糖(25 mmol/L)環(huán)境下(mi R-27a inhibitors組)。處理72 h后,Taq Man探針實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)系膜細(xì)胞mi RNA-27a水平;實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Real-time PCR)檢測(cè)PPARγm RNA水平;Western blotting法檢測(cè)PPARγ蛋白水平。細(xì)胞免疫熒光化學(xué)法檢測(cè)PPARγ的表達(dá)及分布。構(gòu)建含有PPARγ-3′UTR靶標(biāo)克隆野生型載體及PPARγ-3′UTR靶標(biāo)克隆突變型載體(mut-PPARγ-3′UTR),將這些載體與mi RNA-27a過表達(dá)或mi RNA-27a抑制載體共轉(zhuǎn)染MCs,轉(zhuǎn)染48 h后,通過雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)檢測(cè)mi RNA-27a對(duì)PPARγ-3′UTR熒光活性的影響。結(jié)果1.mi R-27a mimics組MCs中mi RNA-27a的水平明顯高于NG組及NC mimics組(P0.05);mi R-27a inhibitors組MCs中mi RNA-27a的水平明顯低于HG組及NC inhibitors組(P0.05);而NG組和NC mimics組比較,HG組和NC inhibitors組比較,MCs中mi RNA-27a的水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)2.與NG組比較,HG組PPARγm RNA及蛋白水平明顯降低(P0.05);mi R-27a mimics組MCs中PPARγm RNA及蛋白水平明顯明顯低于NG組(P0.05);mi R-27a inhibitors組MCs中PPARγm RNA及蛋白水平明顯高于HG組(P0.05)。NC mimics和NC inhibitors對(duì)PPARγm RNA及蛋白水平無明顯影響(P0.05)。3.細(xì)胞免疫熒光化學(xué)結(jié)果顯示:PPARγ積聚于細(xì)胞核內(nèi),mi RNA-27a mimics可以明顯抑制PPARγ的表達(dá)(P0.05),而mi RNA-27a inhibitors則可以明顯抑制高糖誘導(dǎo)的PPARγ的表達(dá)下調(diào)(P0.05)。4.熒光素酶報(bào)告結(jié)果顯示:mi RNA-27a mimics可以明顯抑制PPARγ-3′UTR熒光活性(P0.05),而mi RNA-27a inhibitors則可以抑制mi RNA-27a mimics引起的PPARγ-3′UTR熒光活性的降低(P0.05)。結(jié)論mi RNA-27a可通過與PPARγ-3′UTR結(jié)合抑制PPARγ的表達(dá)。第三部分mi RNA-27a通過調(diào)節(jié)PPARγ介導(dǎo)高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)堆積目的探討mi RNA-27a對(duì)高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)堆積的影響及作用機(jī)制。方法1.體外正常糖濃度(5.6 mmol/L)培養(yǎng)大鼠腎小球MCs,Iipofectamin2000瞬時(shí)轉(zhuǎn)染mi RNA-27a inhibitors、PPARγsi RNA載體或共轉(zhuǎn)染mi RNA-27a inhibitors及PPARγsi RNA。將單純轉(zhuǎn)染mi RNA-27a inhibitors、共轉(zhuǎn)染mi RNA-27a inhibitors和PPARγsi RNA后的MCs培養(yǎng)于高糖(25 mmol/L)環(huán)境下。處理72h后,實(shí)時(shí)熒光定量PCR(q RT-PCR)檢測(cè)各組膠原蛋白IV(Collagen IV,Col IV)、纖連蛋白(Fibronectin,FN)、TGF-β1、PAI-1的m RNA表達(dá)水平;Western blotting法檢測(cè)p27Kip1、TGF-β1、PAI-1蛋白表達(dá)水平;CCK-8實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞增殖情況;流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期變化情況。2.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)通過STZ誘導(dǎo)建立糖尿病大鼠動(dòng)物模型,運(yùn)用反義寡核苷酸技術(shù),設(shè)計(jì)合成化學(xué)修飾的antagomir-27a及mi RNA-27a antagomir陰性對(duì)照(NC antagomir)。糖尿病大鼠隨機(jī)分為3組:糖尿病未治療組,antagomir-27a治療組及NC antagomir組。以正常大鼠作為正常對(duì)照組(Control組)。每?jī)芍鼙O(jiān)測(cè)血糖及24 h尿蛋白變化情況。8周末,處死動(dòng)物,剝離腎臟,Taq Man探針實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)系膜細(xì)胞mi RNA-27a水平;q RT-PCR檢測(cè)各組PPARγ、TGF-β1、PAI-1 m RNA水平;Western blotting法檢測(cè)PPARγ、p27Kip1、TGF-β1、PAI-1蛋白表達(dá);免疫組化檢測(cè)腎小球Col IV和FN表達(dá)水平;HE染色及透射電鏡觀察腎臟病理學(xué)變化情況。結(jié)果1.與正常糖培養(yǎng)的大鼠腎小球MCs相比,高糖明顯增加MCs中Col IV、FN、TGF-β1、PAI-1的m RNA水平及p27Kip1、TGF-β1、PAI-1蛋白水平(P0.05);而mi RNA-27a inhibitors可顯著抑制高糖對(duì)上述指標(biāo)的影響(P0.05);當(dāng)mi RNA-27a inhibitors與PPARγsi RNA共轉(zhuǎn)染細(xì)胞時(shí),mi RNA-27a inhibitors的作用被PPARγsi RNA阻斷(P0.05)。2.與正常糖環(huán)境下培養(yǎng)的MCs相比,高糖環(huán)境下MCs明顯增殖(P0.05);細(xì)胞周期檢測(cè)顯示G0/G1期細(xì)胞比例升高(P0.05),S期細(xì)胞比例降低(P0.05)。mi RNA-27a inhibitors干擾后MCs增殖明顯被抑制,并抑制高糖誘導(dǎo)的G1期細(xì)胞周期阻滯(P0.05);PPARγsi RNA則可阻斷mi RNA-27a inhibitors的上述效應(yīng)(P0.05)。3.與Control組比較,糖尿病未治療組血糖水平明顯升高(P0.05),但不隨糖尿病病程的延長(zhǎng)而逐漸增加;而antagomir-27a治療后對(duì)血糖水平無明顯影響(P0.05)。4、6、8周末,糖尿病未治療組24 h尿蛋白水平較Control組明顯升高(P0.05),且隨時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸增加;antagomir-27a治療后明顯降低24h尿蛋白水平(P0.05)。4.antagomir-27a治療組腎皮質(zhì)中mi RNA-27a水平明顯低于糖尿病未治療組(P0.05),而NC antagomir對(duì)mi RNA-27a水平無明顯影響(P0.05)。5.antagomir-27a治療組腎皮質(zhì)中PPARγm RNA及蛋白水平明顯高于糖尿病未治療組(P0.05),而NC antagomir組與糖尿病未治療組比較,腎皮質(zhì)中PPARγ表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。6.與糖尿病未治療組相比,antagomir-27a治療組TGF-β1、PAI-1 m RNA水平明顯降低(P0.05),p27Kip1、TGF-β1、PAI-1蛋白表達(dá)顯著降低(P0.05)。而NC antagomir組與糖尿病未治療組比較,腎皮質(zhì)中上述指標(biāo)水平無明顯變化,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。7.免疫組化結(jié)果顯示antagomir-27a治療組Col IV和FN水平較糖尿病未治療組明顯降低(P0.05);而NC antagomir組與糖尿病未治療組比較兩者水平無顯著性差異(P0.05)。8.HE染色顯示antagomir-27a治療組大鼠腎小球系膜細(xì)胞增生及系膜基質(zhì)增多程度均較糖尿病未治療組明顯減輕。透射電鏡超微結(jié)構(gòu)顯示糖尿病未治療組大鼠基底膜明顯增厚且不光滑,足細(xì)胞足突大面積融合、缺失,系膜細(xì)胞和基質(zhì)結(jié)節(jié)性顯著增生;antagomir-27a治療組大鼠足細(xì)胞足突融合明顯改善,系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生明顯減輕。結(jié)論1.mi RNA-27a inhibitors明顯抑制高糖誘導(dǎo)的腎小球MCs增殖及ECM蛋白過度堆積,其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)其靶基因PPARγ水平來實(shí)現(xiàn)的。2.antagomir-27a治療明顯降低糖尿病大鼠尿蛋白水平,改善糖尿病腎臟的病理變化,減少系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)堆積,對(duì)糖尿病腎臟起保護(hù)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R587.2;R692.9

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6 張俊;姜黃素對(duì)大鼠腎系膜細(xì)胞增殖和致纖維化影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];華中科技大學(xué);2006年

7 蘇穎;環(huán)孢素A聯(lián)合雷公藤單體T_4對(duì)人系膜細(xì)胞增殖及分泌功能的影響[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1998年

8 王利華;甲羥戊酸對(duì)人系膜細(xì)胞增殖的影響及機(jī)制研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2007年

9 周文祥;P38絲裂素活化蛋白激酶/核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路在單核細(xì)胞趨化蛋白-1介導(dǎo)系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)合成中的調(diào)控作用[D];華中科技大學(xué);2006年

10 關(guān)天俊;多囊蛋白-1氨基段融合蛋白對(duì)大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖與凋亡作用的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2006年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 楊靜;維甲酸對(duì)高糖培養(yǎng)腎小球系膜細(xì)胞增殖及分泌TGF-β的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2007年

2 潘廣雯;不同鈣離子通道阻滯對(duì)腎小球系膜細(xì)胞增殖的影響[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2006年

3 徐寧;TLR2在HMGB1誘導(dǎo)的小鼠系膜細(xì)胞增殖中的作用及其可能機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

4 李瑩屏;全反式維甲酸對(duì)高糖所致大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖的影響[D];石河子大學(xué);2009年

5 康朋朋;miR-148a在HMGB1誘導(dǎo)的小鼠系膜細(xì)胞增殖中的作用及其可能機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2014年

6 朱曉雷;保腎片對(duì)大鼠成纖維細(xì)胞和人系膜細(xì)胞增殖、凋亡及細(xì)胞周期影響的研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2001年

7 楊莉;福辛普利對(duì)腎小球系膜細(xì)胞增殖的影響[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2007年

8 韓瑛;間隙連接蛋白Cx43在醛固酮誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞增殖模型中的作用及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

9 黃美春;HB-EGF對(duì)大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖及TGF-β_1表達(dá)的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2005年

10 張瑩;益腎活血湯對(duì)大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)的影響及其機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2006年

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本文編號(hào)：1917877