本文選題：間充質(zhì)干細(xì)胞 + 高血糖�。� 參考：《中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2017年碩士論文

【摘要】：隨著發(fā)病率的不斷增高,2型糖尿病已經(jīng)成為危害人類(lèi)健康的一大疾病,目前臨床上治療2型糖尿病的藥物并沒(méi)有針對(duì)糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)作為一種具有自我復(fù)制和多向分化潛能的多能干細(xì)胞,已經(jīng)被廣泛運(yùn)用于多種疾病的治療,其中也包括糖尿病。大量的研究已經(jīng)證實(shí),MSCs輸注可以相對(duì)持久和穩(wěn)定地改善糖尿病高血糖,其主要機(jī)制是通過(guò)糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié),即改善機(jī)體的胰島素抵抗和增強(qiáng)β細(xì)胞的再生能力。在前期的研究中,我們觀察到MSCs輸注7天后2型糖尿病大鼠血糖明顯下降,并且再次輸注可以發(fā)揮持久和穩(wěn)定的降糖效應(yīng),同時(shí)也驚訝地發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞輸注后的24小時(shí)內(nèi)大鼠的血糖就出現(xiàn)了短暫而迅速的下降。系統(tǒng)胰島素抵抗的改善和胰島功能的恢復(fù)需要相對(duì)長(zhǎng)期的一個(gè)過(guò)程,并不足以解釋MSCs這種迅速的、短期的降糖效應(yīng),也就是說(shuō)MSCs還有可能通過(guò)其他的分子機(jī)制發(fā)揮其降糖效應(yīng)。因此對(duì)于MSCs降糖效應(yīng)機(jī)制的進(jìn)一步挖掘是非常有必要的,并可為其應(yīng)用于臨床提供更多的理論依據(jù)。本研究中,我們從正常大鼠的腹股溝脂肪組織中提取了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(Adipose-derived mesenchymal stem cells, ASCs),運(yùn)用高脂喂養(yǎng)聯(lián)合腹腔單次小劑量注射STZ建立2型糖尿病大鼠模型,隨后經(jīng)尾靜脈輸注了ASCs,著重觀察細(xì)胞輸注后24小時(shí)之內(nèi)大鼠血糖的改變和胰島素抵抗改善的情況。經(jīng)動(dòng)態(tài)觀察我們發(fā)現(xiàn),ASCs輸注后第3個(gè)小時(shí)大鼠血糖開(kāi)始明顯下降,一直持續(xù)到24小時(shí),同時(shí)大鼠肝臟組織中PI3K、pAKT的表達(dá)是被上調(diào)的,也就是說(shuō)肝臟的胰島素抵抗被改善,而從IPGTT和IPITT中我們并沒(méi)有觀察到系統(tǒng)性胰島素抵抗的改善。進(jìn)一步的機(jī)制研究我們發(fā)現(xiàn):在細(xì)胞輸注后的24小時(shí)之內(nèi),大鼠肝臟組織中糖原合成增加,糖酵解相關(guān)酶GK,PFK,PK的表達(dá)在不同時(shí)間點(diǎn)被不同程度上調(diào),而糖異生相關(guān)酶PGC-1α, PEPCK和G6Pase的表達(dá)被下調(diào)。綜合以上結(jié)果,說(shuō)明ASCs這種迅速的降糖效應(yīng)可能是通過(guò)調(diào)節(jié)了肝臟的糖代謝。在體外實(shí)驗(yàn)中我們利用PA刺激HepG2細(xì)胞建立了糖代謝異常模型,并將ASCs與之共培養(yǎng),進(jìn)一步證實(shí)ASCs可以在短時(shí)間通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟糖代謝過(guò)程中一些關(guān)鍵因子的表達(dá)來(lái)降低葡萄糖生成。除此之外,我們還發(fā)現(xiàn)ASCs是通過(guò)促進(jìn)肝臟組織中AMPK的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)肝臟糖代謝,從而迅速改善2型糖尿病高血糖的。通過(guò)本研究,我們發(fā)現(xiàn)ASCs輸注可以通過(guò)激活肝臟組織中的AMPK來(lái)促進(jìn)肝臟糖原合成和糖酵解,以及抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生,最終降低2型糖尿病大鼠高血糖,為間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病提供了新的研究線索和理論依據(jù)。
[Abstract]:With the increasing incidence of type 2 diabetes, type 2 diabetes has become a major disease that endangers human health. At present, there is no central link in the clinical treatment of type 2 diabetes. Mesenchymal stem cells (MSCs) have been widely used in the treatment of many diseases, including diabetes mellitus, as a kind of pluripotent stem cells with self-replication and multi-differentiation potential. A large number of studies have proved that MSCs infusion can improve diabetes hyperglycemia relatively long and steadily, its main mechanism is to improve the body's insulin resistance and the ability of 尾 -cell regeneration through the key link of diabetes. In previous studies, we observed that blood glucose decreased significantly in type 2 diabetic rats after 7 days of MSCs infusion, and that repeated infusion played a lasting and stable hypoglycemic effect. It was also surprising to find that blood sugar levels in the rats decreased briefly and rapidly within 24 hours of cell infusion. The improvement of systemic insulin resistance and the recovery of islet function require a relatively long process, which is not sufficient to explain the rapid and short-term hypoglycemic effect of MSCs, which means that MSCs may exert its hypoglycemic effect through other molecular mechanisms. Therefore, it is necessary to further explore the mechanism of hypoglycemic effect of MSCs, and can provide more theoretical basis for its clinical application. In this study, we extracted adipose mesenchymal stem cells (Adipose-derived mesenchymal stem cells, ASCs1) from the inguinal adipose tissue of normal rats, and established a rat model of type 2 diabetes by high-fat feeding and single intraperitoneal injection of STZ. Then ASCs was injected via caudal vein to observe the changes of blood glucose and the improvement of insulin resistance in rats within 24 hours after cell infusion. After dynamic observation, we found that the blood glucose began to decrease significantly in the third hour after ASCs infusion and lasted until 24 hours. Meanwhile, the expression of PI3KPK pAKT was up-regulated in the liver of rats, which means that the insulin resistance of the liver was improved. No improvement in systemic insulin resistance was observed from IPGTT and IPITT. We found that within 24 hours after cell infusion, glycogen synthesis was increased, and the expression of glycolytic enzyme GK-PFK-PK was up-regulated at different time points. The expression of PGC-1 偽, PEPCK and G6Pase was down-regulated. These results suggest that the rapid hypoglycemic effect of ASCs may be mediated by regulation of glucose metabolism in the liver. In vitro, we established a model of abnormal glucose metabolism in HepG2 cells stimulated by PA and co-cultured with ASCs. It is further confirmed that ASCs can reduce glucose production by regulating the expression of some key factors in liver glucose metabolism for a short time. In addition, we found that ASCs regulates hepatic glucose metabolism by promoting the phosphorylation of AMPK in liver tissue, thereby rapidly improving hyperglycemia in type 2 diabetes. In this study, we found that ASCs infusion can promote hepatic glycogen synthesis and glycolysis by activating AMPK in liver tissue, and inhibit hepatic glucose production, and ultimately reduce hyperglycemia in type 2 diabetic rats. It provides a new clue and theoretical basis for the treatment of type 2 diabetes by mesenchymal stem cells.
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R587.1

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本文編號(hào)：1847664