本文選題：WNT信號(hào)通路 + TCF7L2基因　； 參考：《鄭州大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是由于胰島素分泌相對缺乏或胰島素抵抗引起的慢性高血糖為特點(diǎn)的疾病,會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物代謝紊亂,引起多個(gè)器官的功能出現(xiàn)慢性損傷、功能障礙或衰竭。隨著全社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展,人們的生活質(zhì)量也不斷提高,大多數(shù)人每日攝入的能量過多而體力活動(dòng)大大減少,使得2型糖尿病在世界各國的患病率在逐年增高,成為僅次于惡性腫瘤、心腦血管疾病的第三大慢性非傳染性疾病,也是導(dǎo)致病殘和死亡的重要原因之一。2型糖尿病是一種遺傳和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的復(fù)雜性疾病,隨著人類基因組測序工作的完成,發(fā)現(xiàn)了大量和2型糖尿病患病相關(guān)聯(lián)的候選基因,但這些基因只能解釋10%~20%的遺傳變異,目前為止,尚無一種基因能夠解釋T2DM絕大部分的遺傳變異,因此,這些基因在體內(nèi)可能存在基因-基因(環(huán)境)交互作用導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。本研究主要探討WNT信號(hào)通路中TCF7L2基因、LRP5基因和下游GCG基因間及基因-環(huán)境因素交互作用是否與2型糖尿病存在關(guān)聯(lián),為更好地估計(jì)遺傳效應(yīng)對T2DM的影響,進(jìn)一步探索2型糖尿病的遺傳發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)。目的 探討WNT信號(hào)通路中TCF7L2、LRP5和GCG基因與2型糖尿病的關(guān)聯(lián),篩選2型糖尿病的環(huán)境危險(xiǎn)因素,并探討WNT通路中基因-基因及基因-環(huán)境交互作用對2型糖尿病的影響。方法 1 研究對象 本研究共收集9619名研究對象,病例1842名,其中810名來自于河南省社區(qū)人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者,其他1032名是在河南省三家醫(yī)院門診就診并確診為糖尿病的患者。對照組7777名,是采用整群隨機(jī)抽樣方法在河南省洛陽某縣隨機(jī)抽取兩個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn),對這兩個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)中年齡在20歲以上的個(gè)體隨機(jī)進(jìn)行調(diào)查,從中篩選血糖正常的個(gè)體作為對照組。2 研究方法 2.1本研究采用病例-對照研究設(shè)計(jì)。2.2所有研究對象均進(jìn)行面對面問卷調(diào)查,內(nèi)容包括:一般人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征(性別、年齡、民族、家庭人均收入和受教育程度等)、生活行為因素(飲酒、吸煙、體力活動(dòng)情況)、家族遺傳史(心肌梗死、高血脂、高血壓、腦卒中和糖尿病)和現(xiàn)病史(是否患過糖尿病、高血壓、腦卒中、心肌梗死、高血脂、終末期腎病及腫瘤)。2.3所有研究對象進(jìn)行人體測量,內(nèi)容包括:身高、體重、腰圍、血壓。2.4抽取研究對象空腹靜脈血5ml,采用全自動(dòng)生化分析儀酶法測定空腹血糖、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C),Friedewald公式計(jì)算低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)濃度。2.5提取全血DNA,采用聚合酶鏈-限制性片段長度多態(tài)性法和聚合酶鏈-連接酶法進(jìn)行基因分型;2.6采用多因子降維方法進(jìn)行WNT通路基因-基因交互作用分析.2.7采用logistic回歸相乘模型和Toms Anderson編制的相加模型方法分析WNT通路基因與環(huán)境因素間的交互作用。3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析3.1采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對數(shù)值變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),結(jié)果不符合正態(tài)分布,故用中位數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述,組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn);所有分類變量用頻數(shù)(構(gòu)成比)來表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),環(huán)境危險(xiǎn)因素分析采用logistic回歸實(shí)現(xiàn),用OR值(95%CI)表示優(yōu)勢比大小,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05;3.2不同位點(diǎn)的連鎖不平衡及Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)均由SHEsis軟件分析,不同位點(diǎn)各基因型與T2DM的關(guān)聯(lián)研究采用非條件Logistic回歸分析并校正性別、年齡以及BMI等混雜因素。用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信區(qū)間(95%confidence interval,95%CI)表示不同基因型與T2DM的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度�；�-基因之間的交互作用采用MDR3.0.2軟件進(jìn)行分析。3.3采用非條件logistic回歸模型分析WNT通路基因與各個(gè)環(huán)境因素間的相乘模型交互作用;基因與環(huán)境相加模型交互作用采用Toms Anderson等編制的軟件進(jìn)行分析;將相加交互作用計(jì)算出的OR值代入定量分析的公式中,進(jìn)行交互作用的定量評(píng)價(jià)。結(jié)果 1.本研究共調(diào)查9619人,其中2型糖尿病患者1842人,對照7777人,年齡20~85歲,男女性別比為1:1.3。病例組的BMI、腰圍、收縮壓和舒張壓值均較高于對照組(P0.001);病例組的血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇值亦均高于對照組(P0.001)。2.采用多因素logistic回歸分析2型糖尿病的危險(xiǎn)因素為:全身性肥胖:OR(95%CI)=3.987(3.078 5.164)、糖尿病家族史:OR(95%CI)=2.818(2.241 3.544)、腹型肥胖:OR(95%CI)=1.846(1.459 2.335)、吸煙:OR(95%CI)=1.548(1.290 1.858)、TG:OR(95%CI)=1.499(1.275 1.763)、超重:OR(95%CI)=1.490(1.181 1.879)、TC:OR(95%CI)=1.416(1.115 1.799)、LDL:OR(95%CI)=1.347(1.037 1.750)和高血壓:OR(95%CI)=1.290(1.083 1.536),對2型糖尿病患病有影響的保護(hù)因素為:中度體力活動(dòng)OR(95%CI)=0.413(0.328 0.518)和重度體力活動(dòng)OR(95%CI)=0.452(0.381 0.536)。3.WNT通路基因SNP位點(diǎn)與2型糖尿病關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn):WNT信號(hào)通路LRP5、TCF7L2、GCG3個(gè)基因所涉及的9個(gè)位點(diǎn)中,只有TCF7L2基因的rs11196218位點(diǎn)、rs290487位點(diǎn)與2型糖尿病發(fā)病有關(guān)聯(lián)。rs11196218位點(diǎn)中,以野生基因型AA為參照,雜合子AG能增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),OR值為1.322,95%CI為1.025-1.704;rs290487位點(diǎn)中,突變基因型CC的2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是野生基因型TT的1.377倍,95%CI為1.159-1.636。4.WNT通路基因-基因交互作用發(fā)現(xiàn):TCF7L2基因三個(gè)位點(diǎn)間(rs290487,rs7903146和rs11196218位點(diǎn))存在正向協(xié)同交互作用,TCF7L2基因、LRP5基因和GCG基因間存在基因-基因交互作用,協(xié)同增強(qiáng)2型糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)。5.WNT通路基因-環(huán)境因素交互作用發(fā)現(xiàn):TCF7L2基因rs290487位點(diǎn)與BMI、WC之間存在正相加模型交互作用(S=1.822、1.675);GCG基因rs12104705位點(diǎn)與體力活動(dòng)間存在相乘模型的交互作用和負(fù)相加模型的交互作用(S=-0.762)。結(jié)論 1.我國成年人群中,糖尿病家族史、吸煙、超重、全身性肥胖、腹型肥胖、高血壓、高甘油三酯、高總膽固醇、高低密度脂蛋白水平增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);體力活動(dòng)增加能夠降低2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2.TCF7L2基因rs7903146、rs290487、rs11196218三個(gè)位點(diǎn)間存在位點(diǎn)-位點(diǎn)交互作用,與單個(gè)位點(diǎn)的作用相比,三個(gè)位點(diǎn)間的交互作用增強(qiáng)了2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。3.TCF7L2、LRP5和GCG基因間存在基因-基因交互作用,與單個(gè)基因的作用相比,基因-基因交互作用增強(qiáng)了2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。4.TCF7L2基因rs290487位點(diǎn)與BMI、腰圍存在正相加模型的交互作用,對2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)起到協(xié)同增強(qiáng)的效應(yīng)。5.GCG基因和經(jīng)常進(jìn)行體力活動(dòng)間存在相乘模型的交互作用和負(fù)相加模型的交互作用,對2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)起到拮抗效應(yīng)。
[Abstract]:Type 2 diabetes mellitus ( T2DM ) is a kind of disease characterized by relative lack of insulin secretion or insulin resistance , which can lead to chronic injury , dysfunction or failure . In this paper , we analyzed the relationship between WNT pathway gene and environmental factors by using SPSS 10.0 statistical analysis software . 騫撮緞浠ュ強(qiáng)BMI絳夋販鏉傚洜绱，

本文編號(hào)：1847604