本文選題：細胞凋亡 + 游離脂肪酸　； 參考：《山東大學》2015年碩士論文

【摘要】：研究背景和研究目的代謝綜合征(metabolic Syndrome, MetS, MS)是一種代謝異常疾病,往往伴有肥胖、胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、血脂異常等現(xiàn)象,患有MS的病人較普通人具有較高的心血管患病率,研究發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸(Free fatt acids,FFAs)與MS有著密切聯(lián)系,機體內(nèi)過量的FFA往往和肥胖、胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、血脂異常等MS病征互為因果關(guān)系,其中FFA中的飽和脂肪酸(saturated fatty acids, SFA),被認為是致病的主要因素。研究表明SFA中的棕櫚酸(Palmitic acid, PA)能夠誘導多種細胞發(fā)生凋亡,其中包括心肌細胞,然而PA誘導心肌細胞凋亡的具體分子機制目前還并不十分清楚。β-Arrestin2蛋白作為arrestins家族的一員,除能夠參與7跨膜蛋白受體(seven transmembrane receptors,7TMRs)的脫敏、內(nèi)吞、泛素化降解外,還可作為多功能的支架和接頭蛋白,廣泛的參與多種信號通路,其中包括多種細胞存活和凋亡相關(guān)信號通路,然而β-arrestin 2對凋亡具體是促進還是抑制,需要根據(jù)β-arrestin 2所激活的下游蛋白、以及細胞類型和實驗方式來確定。到目前為止,β-arrestin 2是否參與PA誘導的心肌細胞凋亡過程仍未有研究。Akt/GSK-3p信號途徑,對細胞的增值和凋亡具有廣泛的調(diào)節(jié)作用,已有研究表明β-arrestin 2能夠招募c-Src和Akt,促進Akt的磷酸化激活,進而磷酸化GSK-3p的第九位絲氨酸位點,使GSK-3β活性下調(diào),進而促進細胞增殖、抑制凋亡。然而在PA誘導的細胞凋亡中并不清楚是否存在此種調(diào)節(jié)關(guān)系。因此,為探討以上問題,我們以H9c2心肌細胞系作為細胞模型,用體外高濃度PA來模擬體內(nèi)高FFA環(huán)境,初步探究FFA誘導心肌細胞凋亡的分子機制,旨在探討β-arrestin 2以及Akt/GSK-3p信號通路在FFA誘導心肌細胞凋亡中的作用及分子機制,為MS所引起的心臟疾病提供新的分子機理解釋及潛在的理論治療靶點。研究結(jié)果1、棕櫚酸(PA)能夠以濃度梯度和時間梯度依賴的方式誘導H9c2細胞發(fā)生凋亡。為驗證PA對H9c2細胞的作用,我們首先通過SRB實驗,確定了PA對H9c2細胞的生長抑制作用,然后通過Hoechst33258對濃度梯度PA處理的H9c2細胞進行細胞核染色,初步確定PA能夠誘導H9c2細胞發(fā)生凋亡,最后通過流式細胞技術(shù)和Western Blot確定了PA能夠以濃度梯度和時間梯度依賴的方式誘導H9c2細胞發(fā)生凋亡。2、在PA誘導的H9c2細胞凋亡中,β-arrestin 2可能起著抑制細胞凋亡的作用,確定的結(jié)論仍需要進一步的實驗驗證。為研究β-arrestin 2在PA誘導的H9c2細胞凋亡中的作用,我們通過Vestern Blot實驗發(fā)現(xiàn),PA同樣能以濃度梯度和時間梯度依賴的方式下調(diào)β-arrestin 2的含量,并且p-arrestin 2含量與凋亡指標呈負相關(guān),初步猜測β-arrestin 2在PA誘導的H9c2細胞凋亡過程中起著抑制細胞凋亡的作用,而過表達外源β-arrestin 2反而促進了PA誘導的細胞凋亡,免疫熒光顯示外源性β-arrestin 2在細胞中的分布與內(nèi)源β-arrestin 2并不一致,因此過表達外源β-arrestin 2引起的促進凋亡的結(jié)果可能并不可信。3、抑制GSK-3P能夠顯著的抑制PA誘導的H9c2的細胞凋亡。在PA誘導H9c2細胞凋亡中,、Vestern Blot結(jié)果顯示,β-Akt(Ser473)水平顯著下調(diào),而β-GSK-3β(ser9)并無明顯變化。GSK-3p的抑制劑LiCl實驗顯著的抑制了PA誘導的H9c2細胞凋亡。說明GSK-3β在PA誘導H9c2中的促凋亡作用,進一步的GSK-3β干擾實驗同樣顯著的抑制了PA誘導的H9c2細胞的凋亡,再次確定了GSK-3β在PA誘導H9c2凋亡中的促進作用。結(jié)論1、PA能夠以濃度梯度和時間梯度依賴的方式誘導H9c2細胞凋亡以及β-arrestin2蛋白的下調(diào)。在這一過程中,β-arrestin 2的mRNA水平并沒有發(fā)生顯著變化。2、GSK-3p的抑制劑LiCl和GSK-3βsiRNA能夠顯著抑制PA誘導的H9c2細胞凋亡。說明GSK-3p在PA誘導H9c2細胞凋亡過程中具有促進凋亡的作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R589

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本文編號：1767613