本文選題：袖狀胃切除術　切入點：十二指腸空腸旁路術　出處：《山東大學》2017年博士論文

【摘要】：第一部分減重與代謝手術后胰島素敏感性和胰島功能的變化與機制一基于糖尿病"緩解后復發(fā)"模型的研究背景肥胖癥和2型糖尿病(T2DM)在世界范圍內廣泛流行,嚴重危害著人類健康。減重與代謝手術是目前最有效的治療肥胖癥合并糖尿病的方案,大量的隨機對照臨床研究顯示手術可以迅速、持久的改善肥胖患者合并的糖尿病。雖然RYGB和SG等減重與代謝手術可以快速、顯著地緩解糖尿病,但這些結果的隨訪時間相對較短。長期的術后隨訪發(fā)現(xiàn),Roux-en-Y式胃旁路術(Roux-en-Y gastric bypass.RYGB)和袖狀胃切除術(Sleeve gastrectomy.SG)等術后一定比例患者的糖尿病在顯著緩解后出現(xiàn)了復發(fā),研究報道的復發(fā)率從12.1%到53%不等。對緩解后復發(fā)患者病例信息的分析顯示,較長的糖尿病病程、高齡、術前使用胰島素、術后不遵守醫(yī)囑、術后高熱量飲食等是減重與代謝手術后糖尿病緩解后復發(fā)的危險因素。除此之外,術前較低的BMI、術后體重復增和較少的多余體重下降(Excess weight loss,EWL)也是糖尿病緩解后復發(fā)的危險因素,但這些因素對術后糖尿病緩解后復發(fā)的預測價值尚且存在較大的爭議。目前,減重與代謝手術后糖尿病緩解的機制尚不清楚,糖尿病緩解后復發(fā)的原因更是有待研究。目的1、建立一種減重與代謝手術后糖尿病緩解后復發(fā)的動物模型,評估糖尿病"緩解-復發(fā)"過程中機體胰島素敏感性和胰島β3-細胞的功能變化;2、評估高脂飲食(High-fat diet,HFD)、術后體重變化和糖尿病復發(fā)的關系;3、比較SG和DJB治療糖尿病和抵抗糖尿病復發(fā)的效果:方法本研究以HFD聯(lián)合鏈脲霉素(Streptozotocin.STZ)誘導的糖尿病大鼠為動物模型,建立SG和DJB手術模型,術后給予HFD誘導糖尿病緩解后復發(fā)。糖尿病大鼠接受SG術、DJB術和假手術(Sham)后給予普通飲食(即低脂飲食,Low-fatDiet,LFD),第4周,每個手術組大鼠再次隨機分配為兩組,分別給予HFD誘導糖尿病復發(fā)和LFD。分別在術前、術后早期(4周)和術后中長期(12周)3個時間點,對SG普通飲食(SG-LFD)組、SG高脂飲食(SG-HFD)組、DJB普通飲食(DJB-LFD)組、DJB高脂飲食(DJB-HFD)組和給予低脂飲食的假手術(Sham)組各項指標進行對比。本實驗主要的檢測指標有:(1)體重:術前、術后4周和12周分別測量記錄;(2)糖耐量:在術前、術后4周和12周以口服糖耐量實驗(Oral glucose tolerance test,OGTT)進行檢測;(3)beta細胞功能:在術前、術后4周和12周以葡萄糖刺激的胰島素分泌實驗進行評估;(4)胰島素敏感性:在術前、術后2周和24周以穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis model of assessment for insulin resistence index,HOMA-IR)進行評估;(5)餐后胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-1 ike peptide-1,GLP-1)、肽 YY(Peptide YY,PYY)、胃饑餓素(ghrelin)水平,在術前、術后4周和12周進行檢測;(5)胰島素信號通路關鍵蛋白表達:通過Western blot技術檢測術后第12周肝臟與下肢骨骼肌肉組織中胰島素信號通路關鍵蛋白表達,包括胰島素受體(Insulin receptor)、胰島素受體底物1/2(Insulin receptor substrate 1/2,1RS1/2)、磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT);(6)胰島beta細胞形態(tài):通過免疫熒光技術和TUNEL染色觀察術后第12周各組大鼠胰腺中胰島體積、beta細胞凋亡信號強度和beta細胞胰島素含量)結果1、術后4周和12周,手術組大鼠體重均低于Sham組,相同飲食的手術組大鼠體重均無明顯差異。2、對糖耐量和胰島素敏感性結果的析因分析顯示,術后4周和12周,各手術組大鼠的糖耐量和胰島素敏感性優(yōu)于Sham組;術后12周,普通飲食組(SG-LFD組和DJB-LFD組)的糖耐量和胰島素敏感性優(yōu)于高脂飲食組(SG-HFD組和DJB-LFD組)。3、胰島素信號通路關鍵蛋白檢測結果顯示:術后12周,手術組肝臟和肌肉胰島素信號通路表達相比于Sham組出現(xiàn)上調,但高脂飲食組相較于普通飲食組出現(xiàn)下調。4、口服葡萄糖刺激的胰島素分泌試驗顯示:術后4周,手術組大鼠口服葡萄糖后胰島素分泌曲線與Sham組無明顯差異;術后12周,Sham組口服葡萄糖后胰島素分泌曲線較前出現(xiàn)明顯下降,而手術組大鼠口服葡萄糖后胰島素分泌曲線與之前時間點無明顯差異,且明顯高于Sham組,不同飲食喂養(yǎng)組之間無明顯差異。5、胰腺形態(tài)學觀察中發(fā)現(xiàn):術后12周,Sham組大鼠胰島體積較手術組出現(xiàn)明顯萎縮,各手術組間無明顯差異;高脂飲食組大鼠胰島內TUNEL陽性的beta細胞比例高于普通飲食組,但仍低于Sham組;各手術組大鼠beta細胞內胰島素均明顯高于Sham組,但各組間無明顯差異。6、術后4周和12周,各手術組間餐后血清GLP-1釋放曲線和餐后PYY水平均無明顯差異,但均優(yōu)于Sham組;SG組術后空腹血清ghrelin水平降低,但SG-LFD組和SG-HFD組間無明顯差異。結論1、SG和DJB可以迅速改善HFD和STZ誘導的糖尿病大鼠的糖代謝,術后HFD喂養(yǎng)可以誘導SG和DJB術后糖尿病緩解后復發(fā)。2、HFD誘導的SG和DJB術后糖尿病緩解后復發(fā)與體重變化無顯著關系。3、SG和DJB術后胰島素敏感性的改善,包括肝臟胰島素敏感性和骨骼肌胰島素敏感性的改善,是SG和DJB緩解糖尿病的重要機制之一。HFD誘導的肝臟和肌肉胰島素敏感性的再次受損是糖尿病復發(fā)的關鍵因素。4、SG和DJB具有顯著的胰島功能保護作用,顯著減輕了 beta細胞凋亡、保護了大鼠的胰島素分泌功能。HFD可以顯著引起SG和DJB術后糖尿病大鼠的β細胞凋亡,但術后8周的短期HFD喂養(yǎng)尚不足以引起胰島素分泌功能的下降。5、GLP-1、PYY和Ghrelin等胃腸道激素與HFD引起的SG和DJB術后糖尿病緩解后復發(fā)無顯著關系。第二部分迷走神經在減重與代謝手術改善糖代謝中的作用—基于袖狀胃切除聯(lián)合迷走神經干離段術的研究背景越來越多的臨床研究表明,減重與代謝手術可以迅速、持久的改善肥胖患者合并的糖尿病,是目前唯一可以根治糖尿病的治療方法。目前,減重與代謝手術已全球范圍內被糖尿病治療和研究組織接納為有效的糖尿病治療方法。RYGB和SG是目前國際上開展最廣泛的兩種減重與代謝手術術式。SG具有操作簡單、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、減重和降糖效果顯著等特點,在世界范圍內廣為流行,目前已經在北美、亞太和歐洲地區(qū)超過RYGB成為開展數(shù)量最多的手術。然而,SG的開展時間相對較短,其減重和降糖效果尚需長時間的觀察確定。此外,目前認為SG治療糖尿病的效果略遜于RYGB。因此,在SG基礎上設計一種新的手術方式變得十分必要。目前已有多種涉及小腸的手術聯(lián)合SG被設計和應用于臨床和基礎研究,這些手術統(tǒng)稱為SG加(SG+)手術。由于現(xiàn)有的SG+手術都增加了吻合口,相較于RYGB,SG創(chuàng)傷小的優(yōu)勢變得較小。迷走神經干離段術(Truncal vagotomy,TV)是較早應用于減重的一種手術方式,可以顯著降低患者食欲、減輕體重。因此,我們設計了 SG聯(lián)合TV手術(SGTV),一種創(chuàng)傷較其他SG+手術小的新SG+手術,本研究旨在對該術式進行評估。目的1、建立SG聯(lián)合TV術動物模型,評估SGTV術治療糖尿病的安全性、可行性。2、利用HFD和STZ誘導的糖尿病大鼠模型,比較SGTV和單純SG、TV對糖尿病的治療效果。3、通過比較SG和SGTV對糖耐量、胰島敏感性、胰島素分泌功能和胃腸道激素的作用,明確迷走神經的完整性在SG治療糖尿病中的必要性。方法為HFD聯(lián)合STZ誘導的糖尿病大鼠行SGTV、SG、TV和DJB手術。在術后相應的時間點,對比體重、進食量、OGTT、HOMA-]R、肝臟胰島素信號分子(IR、IRS1、IRS2、PI3K和AKT),口服葡萄糖刺激胰島素分泌試驗,GLP-1和ghrelin。對比手術效果并研究迷走神經對糖代謝的影響。結果與TV和Sham組相比,SG和SGTV組均表現(xiàn)出更好的糖耐量、更低水平的HOMA-IR、上調的肝胰島素信號通路蛋白表達水平、更高水平的口服葡萄糖刺激的胰島素分泌,升高的餐后GLP-1水平和降低的空腹ghrelin水平。SG和SGTV組間無明顯的差異。此外,TV和Sham組之間在葡萄糖耐量,HOMA-IR,肝胰島素信號,口服葡萄糖刺激胰島素分泌試驗,餐后GLP-1水平和空腹ghrelin水平方面無明顯差異。SG組與SGTV組間體重和進食量無明顯差異。TV組與Sham組間體重和進食量無明顯差異。結論1、首次對SG聯(lián)合TV手術治療糖尿病進行了動物實驗研究,研究證實SGTV可以顯著的增強糖耐量、提高胰島素敏感性、增強胰島素分泌功能,該作用且不依賴于術后體重的變化。2、SGTV與單獨SG改善糖代謝的效果無顯著差異,單獨TV沒有顯著的改善糖代謝的作用。3、SG改善糖代謝的作用不依賴于迷走神經支配的完整性。迷走神經在SG手術改善糖代謝機制中的作用仍需進一步的研究。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R587.1;R656.6

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本文編號：1701910