本文選題：白塞病　切入點：IgG4相關(guān)性疾病　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2015年博士論文

【摘要】：白塞氏病(BD)是一種病因不明、復發(fā)性、常見的系統(tǒng)性自身免疫病。以口腔潰瘍、生殖器潰瘍、血管炎、眼炎,進而引起感染、失明、動脈瘤等嚴重后果為主要特征,其臨床表現(xiàn)復雜,給患者造成極大痛苦,嚴重影響患者生活質(zhì)量。研究表明,我國白塞病發(fā)病率明顯高于其他地區(qū),為美洲地區(qū)的14倍。臨床早期診斷積極治療可讓BD患者獲益匪淺,但是,目前尚無診斷BD的可靠血清標志物,其診斷主要靠非特異性的臨床表現(xiàn),需要與多種自身免疫病鑒別,許多BD患者得不到及時正確診斷和治療。本研究采用包含21065種非冗余重組人源蛋白質(zhì)的高通量蛋白芯片技術(shù)對40例BD患者,15例自身免疫病對照患者和20例正常對照進行BD相關(guān)自身抗體靶抗原的篩查。經(jīng)分析確定篩選出36個BD相關(guān)自身抗體靶抗原。為了確認這些BD相關(guān)自身抗體的敏感性和特異性及臨床應(yīng)用價值,隨后采用36個BD相關(guān)自身抗體對應(yīng)靶抗原構(gòu)建制備BD相關(guān)自身抗體靶抗原蛋白芯片對130例BD患者,103例自免病對照患者(包括大動脈炎患者40例,ANCA相關(guān)血管炎患者40例和SS患者23例)和正常對照110例血清進行臨床擴大樣本驗證。研究結(jié)果顯示抗CTDP1抗體[RNA聚合酶Ⅱ亞基AC-末端結(jié)構(gòu)域磷酸酶(RNA polymerase Ⅱ subunit A C-terminal domain phosphatase)]在BD患者中的陽性率為23.85%,顯著高于自身免疫病對照組4.85%(X2=15.87,P=6.79×10-5)和正常對照6.4%(X2=13.67,P=0.000218)中的陽性率,結(jié)果差異具有顯著性。其余35種高密度蛋白芯片篩出的BD相關(guān)自身抗體經(jīng)擴大樣本驗證,結(jié)果顯示在BD組、自身免疫病對照組和健康對照組間陽性率差異無顯著性。免疫印跡檢測結(jié)果證實采用BD自身抗體靶抗原芯片大樣本驗證確認的抗CTDP1抗體是BD患者血清中存在的特異性自身抗體。IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)是近年來新認識的一種多器官受累自身免疫病,以受累器官組織增生、腫大、IgG4陽性淋巴細胞浸潤,血清IgG4水平顯著增高為主要特征,但血清IgG4升高并非該病的特異性指標。由于近年來過于強調(diào)血清IgG4的濃度增高和組織IgG4陽性細胞在IgG4相關(guān)疾病診斷中的作用,導致誤診為IgG4相關(guān)疾病的患者越來越多。本研究采用包含21065種非冗余重組人源蛋白質(zhì)的高通量蛋白芯片技術(shù)對30例IgG4相關(guān)性疾病患者和30例正常對照進行IgG4相關(guān)性疾病相關(guān)自身抗體標志物的篩查,IgG4相關(guān)性疾病組的平均陽性蛋白點數(shù)為68.8±72.3,低于正常對照組的平均陽性蛋白點數(shù)234.4±372.4。為保證臨床特異性,設(shè)定正常對照組中的陽性率低于6.67%(2/30)的條件下,IgG4相關(guān)性疾病相關(guān)標志物的陽性率都≤20%,其臨床應(yīng)用價值有限,因此本研究不再制備IgG4相關(guān)性疾病相關(guān)自身抗體靶抗原蛋白芯片進行擴大樣本篩選驗證。本研究結(jié)果揭示IgG4相關(guān)性疾病患者體內(nèi)增高的IgG4針對21065種重組人源蛋白低反應(yīng)性的現(xiàn)象為IgG4相關(guān)性疾病的研究提出了另一個嶄新的話題：IgG4相關(guān)性疾病患者體內(nèi)的自身免疫是否異常?我們將進一步對IgG4相關(guān)性疾病患者血清IgG4進行氨基酸序列分析,從蛋白水平證實IgG4相關(guān)性疾病患者血清IgG4是否是寡克隆免疫球蛋白?另一方面,對IgG4相關(guān)性疾病患者IgG4+漿母細胞進行單細胞測序,從核酸層面研究證實是否IgG4相關(guān)性疾病患者IgG4+漿母細胞為寡克隆細胞。本研究結(jié)果表明,采用高密度蛋白芯片技術(shù)進行小樣本篩選與制備疾病相關(guān)標志物小芯片進行擴大樣本驗證和免疫印跡技術(shù)進行疾病特異性標志物方法學驗證相結(jié)合是進行自身免疫病患者血清自身抗體標志物研究的有效方案。
[Abstract]:In order to confirm the sensitivity and specificity and clinical application value of BD - related autoantibodies , the results showed that the anti - CTDP1 antibody against BD - related autoantibodies was significantly higher than that in other regions . In order to ensure clinical specificity , the positive rate of the relevant markers in the normal control group was lower than 6.67 % ( 2 / 30 ) .

【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R597.9

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