本文選題：支氣管哮喘　切入點：表型　出處：《中國人民解放軍醫(yī)學院》2017年碩士論文

【摘要】：目的:近年支氣管哮喘(BronchialAsthma,簡稱哮喘)的精準分型及個體化治療受到廣泛關注,全球哮喘防治創(chuàng)議(GlobalInitiative for asthma,GINA)指出哮喘是一種異質(zhì)性疾病,即哮喘具有不同的表型及內(nèi)型,尤其在重癥哮喘,其病理機制復雜多樣。本研究通過分析哮喘患者的臨床特征、肺功能、過敏原、誘導痰及外周血白介素(IL)、骨膜蛋白、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)及治療反應等,探討哮喘表型及內(nèi)型的臨床特征、生物標志物以及個體化治療,研究結(jié)果可能對哮喘的精準分型及個體化治療具有重要意義,將可能有助于優(yōu)化哮喘患者的管理、提高療效、改善預后及降低死亡率。方法:1、嗜酸性粒細胞型哮喘及非嗜酸性粒細胞型哮喘患者的表型研究:(1)入選2014年8月3日～2017年2月19日在解放軍總醫(yī)院門診及住院的資料完整的哮喘患者147例。(2 )哮喘表型分組:①嗜酸性粒細胞型哮喘(EA)組(73例);②非嗜酸性粒細胞型哮喘(NEA)組(74例);(3)收集上述兩組患者一般資料、臨床特征、哮喘控制測試(ACT)評分、肺功能、動脈血氧分壓(Pa02)、FeNO、誘導痰細胞學分類、痰上清及外周血白介素(IL-5、IL-8、IL-13、IL-17 )、外周血Eos%、總IgE等。(4)比較EA組及NEA組患者的上述指標的差異。(5)分析EA組患者誘導痰及外周血Eos%、FeNO與ACT評分、肺功能、總IgE濃度的相關性。2、高Th2型哮喘及低Th2型哮喘患者的內(nèi)型研究(1)入選2014年8月3日～2017年2月19日在解放軍總醫(yī)院門診及住院的資料完整并且完成誘導痰細胞學檢查、血清白介素、骨膜素、TNF-α、外周血Eos%及FeNO檢查的患者33例;收集上述患者的一般資料、臨床特征、ACT評分、肺功能、Pa02、總IgE等。(2 )哮喘內(nèi)型分組:①高Th2型哮喘組患者(22例);②低Th2型哮喘組患者(11例)。(3)比較兩組患者的一般情況、ACT評分、肺功能、PaO2、總IgE等指標的差異。(4)分析高Th2型哮喘的外周血白介素及骨膜素、誘導痰及外周血Eos%及FeNO與ACT評分、肺功能、總IgE濃度、痰上清中白介素及骨膜素濃度相關性;(5 )分析低Th2型哮喘的外周血白介素及TNF-α、誘導痰Neu%與ACT評分、肺功能、Pa02的相關性。3、高Th2型哮喘患者及低Th2型哮喘患者的個體化治療研究通過回顧性研究,分析了接受不同治療方案的高Th2 ( 22例)及低Th2型(11例)哮喘患者的療效,其平均療程為3 ( + /-)個月。(1)高Th2型哮喘(22例):吸入性激素(ICS ) +吸入性長效支氣管擴張劑(LABA) +白三烯受體拮抗劑(LTRA)治療;(2)低Th2型哮喘患者分為兩組:①寡細胞型哮喘(9例):給予ICS+LABA+LTRA+ (長效抗膽堿能受體激動劑)LAMA治療;②中性粒細胞型哮喘(2例):給予ICS+LABA+LTRA+克拉霉素0.25gbid治療。(3)比較高Th2型哮喘患者治療前后ACT評分、肺功能、總IgE濃度、FeNO、誘導痰Eos%、外周血Eos%的變化。(4)比較低Th2型哮喘患者治療前后ACT評分、肺功能及誘導痰Neu%的變化。結(jié)果:1、EA組與NEA組患者對比研究:(1)兩組間臨床特征與ACT評分:與EA組相比,NEA 組 BMI 指數(shù)更高[(26.39±3.84 ) vs ( 24.78±4.23 ),P=0.017]。與 NEA 組相比,EA 組患者平均年齡低于 NEA 組[(44.1±14.3 ) vs ( 50.92±14.09 ),P=0.003];EA組有個人過敏史患者比例明顯增多(43.8% vs 31.1%,P=0.04 ); EA組ACT評分低(17 vs19,P=0.011)。(2)兩組間肺功能及PaO2:與NEA組相比,EA組患者肺功能受損程度更重:第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比(FEV1%預計值)(68% vs 81.8%,P=0.001);呼氣峰流速占預計值百分比(PEF%預測值)[(73.77±27.87) %vs(85.22±27.55)%,P=0.013]; FEV1%FVC(62.5% vs 73.18%,P=0.002)及小氣道功能指標FEF25、FEF50、FEF75、MMEF75/25均明顯降低。兩組間PaO2無明顯差異。(3)兩組間生物標志物:與NEA組相比,EA組外周血總IgE水平明顯升高(196 vs 48 IU/ml,P=0.04)、外周血Eos%(5.9% vs 2.4%,P=0.000)明顯升高、誘導痰上清IL-5明顯升高(10.88vs2.1pg/ml,P=0.017);與EA組相比,NEA組誘導痰Neu%明顯上升(45% vs 32%,P=0.000)、IL-17明顯上升(16.32 vs 13.58Pg/ml,P=0.04)、外周血 IL-8 ( 364.02 vs 17.07pg/ml, p=0.016 )及 IL-17 ( 1.91 vs 0.91pg/ml,P=0.043 )均明顯升高。(4)相關性分析:EA組患者的痰Eos%與血Eos%呈正相關(r=0.359,p=0.002),血 Eos%與 FeNO 及總 IgE 呈正相關(r=0.312、r=0.448, p0.05),但血Eos%與 ACT 呈負相關(r=-0.310, p=-0.008 )。2、高Th2型哮喘及低Th2型哮喘患者的特點:(1 )兩組間臨床特征與ACT評分:與低Th2型哮喘相比,高Th2型哮喘組有過敏性疾病家族史患者比例更高(54.5%vs18.2%,P=0.03 );與高Th2型哮喘相比,低Th2型哮喘組患者BMI指數(shù)更高[(27.00±2.79) vs (22.97±3.76), P=0.004];低Th2型哮喘存在小氣道功能障礙。兩組間 ACT評分無顯著差異[(17.63±3.85) vs ( 17.73±5.95) p=0.958]。(2)兩組間肺功能及Pa02:與低Th2型哮喘相比,高Th2型哮喘在FEV1絕對值(L)下降更明顯[(1.71±0.66) vs (2.33±0.93), P=0.045]。兩組間 Pa02無顯著差異。(3)兩組間年齡及誘導痰:經(jīng)Logistic回歸模型分析低Th2型哮喘組年齡大于50歲的比例增多(81.8%vs18.2%, P=0.032);低Th2型哮喘組誘導痰Neu%≥40%的患者比例升高(63.6%vs?%, P=0.026)。(4)相關性分析:①高Th2型哮喘患者:外周血Eos%與FeNO、總IgE呈正相關(r=0.591、r=0.432,p0.05),而與ACT評分呈負相關(r=-0.445,p=0.038 );誘導痰Eos%與外周血IL-5呈正相關(r=0.427, p=0.048),而誘導痰Eos%與FEV1、FEV1%預計值、FEV1%FVC、FEF25、FEF50、FEF75、MME75/25 呈負相關(P0.05);外周血 IL-5 與 FEF25、FEF50、FEF75、MME75/25 呈負相關(P0.05)。②低 Th2 型哮喘患者:外周血TNF-α與誘導痰Neu%呈正相關(r=0.659, P=0.027 ),外周血TNF-α與FEV1、PEF、PEF%預測值呈負相關(P0.05)。3、高Th2型哮喘及低Th2型哮喘患者的個體化治療療效:(1)高Th2型哮喘患者:治療后ACT評分較治療前明顯提高(P=0.008 ), FEF50、FEF75、MMEF75/25均較治療前明顯改善(P0.05 )。外周血Eos%、誘導痰Eos%較治療前明顯下降(P0.05 )。(2)低Th2型哮喘患者分為兩種類型:①寡細胞型哮喘患者(9例)治療后ACT評分較治療前明顯提高(P=0.036); FEV1%預計值、FEV1%FVC及PEF%預計值較治療前均有明顯改善(P0.05)。寡細胞型哮喘治療后即使聯(lián)合使用ICS,但誘導痰Eos無變化。②中性粒細胞型哮喘患者(2例)經(jīng)治療后ACT評分明顯改善,分別由17分上升至22分、14分上升至23分,FEV1%預計值由治療前41.2%和37.3%分別上升至治療后的60.1%和53.2%,PEF%預計值分別由44.7%和47%上升至62.7%和54.7%。而誘導痰Neu%一例則由63.5%下降至60%、另一例由66.5%下降至58.1%。兩例的誘導痰Eos%均無明顯變化。結(jié)論:1、嗜酸性粒細胞型哮喘表型特點:嗜酸性粒細胞型哮喘患者占總哮喘患者的49.7%。近半數(shù)有個人過敏史、哮喘癥狀控制不佳、肺功能障礙更嚴重;外周血Eos%及總IgE及誘導痰IL-5明顯升高;誘導痰Eos%與血Eos%呈正相關、血Eos%與FeNO及總IgE呈正相關、血Eos%增高與哮喘癥狀控制不佳相關。外周血Eos%及總IgE及誘導痰IL-5可作為EA哮喘的生物標志物。2、非嗜酸性粒細胞型哮喘表型特點:肥胖患者更多,外周血IL-8及IL-17明顯上升,誘導痰Neu%明顯上升,上述三個指標可作為NEA哮喘的生物標志物。3、高Th2型哮喘內(nèi)型特點:有過敏性疾病家族史的患者比例更高,FEV1絕對值更低,癥狀更重。外周血Eos%與FeNO、總IgE呈正相關,外周血Eos%增高與哮喘癥狀控制不佳相關,誘導痰Eos%與外周血IL-5呈正相關,誘導痰Eos%增高與肺功能受損相關。外周血IL-5、IL-13及骨膜素、誘導痰及外周血Eos%及FeNO可作為高Th2型哮喘患者的生物標志物。4、低Th2型哮喘內(nèi)型特點:多為成年期發(fā)病、肥胖者多見,存在小氣道功能障礙。外周血TNF-α與誘導痰Neu%呈正相關,而外周血TNF-α增加與肺功能損傷相關。外周血IL-8、IL-17、TNF-α及誘導痰Neu%可作為低Th2型哮喘患者的生物標志物。5、高Th2型哮喘患者治療反應:經(jīng)ICS+LABA+LTRA治療后的ACT評分及小氣道肺功能較治療前提高,外周血Eos%及誘導痰Eos%較治療前明顯下降,提示高Th2型哮喘可首選ICS治療。6、低Th2型哮喘患者治療反應:①寡細胞型哮喘患者治療反應:經(jīng)ICS+LABA+LTRA+LAMA治療后的ACT評分較治療前明顯提高、FEV1%預計值、FEV1%FVC及PEF%預計值均有明顯改善。誘導痰Neu%有下降趨勢,但無統(tǒng)計學意義。盡管聯(lián)合使用ICS治療,但誘導痰Eos無變化,提示寡細胞型哮喘對ICS治療反應差而對LAMA可能有效。②中性粒細胞型哮喘治療反應:給予ICS+LABA+LTRA+克拉霉素治療后的ACT評分及肺功能均有改善,同時誘導痰Neu%有輕度下降但痰Eos%無變化,提示中性粒細胞型哮喘對ICS治療反應差,而對大環(huán)內(nèi)酯類藥物及LTRA可能有效,但本組例數(shù)較少,尚需增加患者例數(shù)以進一步驗證。7、生物標記物即可能提示哮喘患者的特定炎癥類型,又可能用于預測治療反應,還可能為患者提供靶向治療的依據(jù)。然而利用單一生物標志物不足以確定哮喘的表型和內(nèi)型,而聯(lián)合應用準確性更高。
[Abstract]:Objective: in recent years, bronchial asthma (BronchialAsthma, asthma) accurate typing and individualized treatment received extensive attention, Gina (GlobalInitiative for, asthma, GINA) pointed out that asthma is a heterogeneous disease, which has asthma phenotypes and in different types, especially in severe asthma, its pathological mechanism is complex and diverse. Through the analysis of the clinical characteristics of lung function in patients with asthma, allergy, induced sputum and peripheral blood interleukin (IL), periosteal protein, tumor necrosis factor alpha (TNF- alpha) and response to treatment, clinical features of asthma phenotypes and type, biomarkers and individualized treatment, research the results may be accurate for asthma is of great significance and individualized treatment may help to optimize the management of asthma patients, improve the curative effect, improve the prognosis and reduce the mortality rate. Methods: 1, eosinophilic asthma and 闈炲棞閰告，

本文編號：1683789