本文選題：血脂　切入點(diǎn)：全基因關(guān)聯(lián)研究　出處：《西南醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：目的:迄今為止,全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)鑒定了一大簇與脂代謝相關(guān)的遺傳易感區(qū)域,其中部分候選基因位點(diǎn)被不同種族驗(yàn)證。鈣粘蛋白EGF-LAG七通型受體2基因(cadherin EGF-LAG seven-pass G-type receptor 2,CELSR2),sortilin 1 基因(SORT1),富含脯氨酸/絲氨酸卷曲螺旋1基因(proline and serine rich coiled-coil 1,PSRC1),3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶基因(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme-A reductase,HMGCR),脂蛋白脂肪酶基因(Lipoprteinlipase,LPL),肝脂肪酶基因(hepatic lipase,LIPC)在大規(guī)模群體研究中發(fā)現(xiàn)它們不僅參與調(diào)節(jié)脂代謝譜變化,還可能與心血管疾病易患風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。本研究以單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNP)作為遺傳標(biāo)記,采用單個(gè)堿基延伸測(cè)序法(Signal Base Extention,SBE)作為SNPs基因分型方法,運(yùn)用連續(xù)變量(continuous variable)和病例-對(duì)照研究(case-control study)模式,針對(duì)成都社區(qū)漢族人群與易感候選基因的8個(gè)SNPs位點(diǎn)(CELSR2基因:rs599839;SORT1基因:rs4970834;PSRC1基因:rs646776;HMGCR基因:rs12654264 rs3846662;LPL基因:rs327,rs331;LIPC基因:rs1077834)進(jìn)行血脂的關(guān)聯(lián)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。方法:所有統(tǒng)計(jì)結(jié)果p值均經(jīng)Bonferroni校正。第一部分.分析納入的1900例成都社區(qū)漢族人群流行病學(xué)指標(biāo),包括身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血糖(GLU)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。1、年齡分析:將1900例納入人群根據(jù)年齡分為大于等于60歲(≥60歲)和小于60歲(60歲)兩個(gè)不同年齡組,采用t檢驗(yàn)比較兩組間BMI、血GLU、SBP、DBP和血脂亞組分(TC、TG、LDL-C、HDL-C)水平的差異;再將各血脂亞組分分別按血脂紊亂臨界值分為正常組和異常組,采用卡方檢驗(yàn)分別比較兩組間血脂亞組分差異。2、性別分析:將1900例納入人群分為男性組和女性組,采用t檢驗(yàn)比較兩組間血GLU、BMI、SBP、DBP和血脂亞組分水平(TC、TG、LDL-C、HDL-C)的差異;再分別將各血脂亞組分分為正常組和異常組,采用卡方檢驗(yàn)分別比較兩組間血脂亞組分差異。第二部分.候選基因SNPS分型與血脂各組分關(guān)聯(lián)分析。1、總研究人群各血脂亞組分水平與候選SNPs等位基因位點(diǎn)的連續(xù)變量關(guān)聯(lián)分析;2、對(duì)總研究人群中篩選出與血脂亞組分水平有關(guān)聯(lián)的SNPs位點(diǎn)年齡分層(大于和等于60歲和小于60歲兩個(gè)年齡組)后與血脂亞組分水平進(jìn)行病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)分析;3、對(duì)總研究人群中篩選出與血脂亞組分水平有關(guān)聯(lián)的SNPs位點(diǎn)性別分層(男性組和女性組)后與血脂亞組分水平進(jìn)行病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)分析。第三部分.采用Logistic回歸分析血脂亞組分與候選基因SNPs位點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。1、先采用單因素Logistic回歸進(jìn)行血脂亞組分與候選基因SNPs位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)分析,對(duì)有顯著關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)分別以年齡,BMI,GLU,SBP和DBP血壓為協(xié)變量,采用多因素Logistic回歸進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析;2、進(jìn)一步性別分層,分析性別間血脂亞組分與有顯著關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。結(jié)果:第一部分.本研究共納入1900例研究對(duì)象,其中男性746例,年齡60.06±13.21歲,女性1154例,年齡59.61±10.85歲;BMI 23.98± 3.16 kg/m2,血 GLU 5.25± 1.51 mmol/L,SBP 129+ 19.7 mmHg,DBP 78+ 10.9 mmHg,TC 5.22± 0.93 mmol/L,TG 1.59+ 1.38,LDL-C 3.14± 0.86,HDL-C 1.35± 0.31;TC 分組:正常 978 例(61%),異常 625 例(39%);TG 分組:正常 1361 例(71.6%),異常 539 例(28.4%);LDL-C 分組:正常 1242 例(65.4%),異常 658 例(34.6%);HDL-C 分組:正常1622例(85.4%),異常278例(14.6%)。1、采用t檢驗(yàn)方法統(tǒng)計(jì)分析顯示:年齡分組間BMI、血GLU、SBP、DBP、TC、LDL-C和HDL-C有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05),低年齡組(60歲)血GLU、SBP、DBP、TC和LDL-C均值低于高年齡組(≥60歲),高年齡組(≥60歲)HDL-C均值低于低年齡組(60歲)(p≤0.05),而BMI和TG水平在兩組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。經(jīng)卡方檢驗(yàn)顯示:年齡組間血脂亞組分(TC、TG、LDL-C和HDL-C)正常和異常組均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≤0.05)。2、采用t檢驗(yàn)方法統(tǒng)計(jì)分析顯示:男性組和女性組的BMI、血 GLU、SBP、DBP、TC、LDL-C 和 HDL-C 有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≤0.05),其中女性組BMI、血GLU、SBP、DBP和TG均值低于男性,而男性組TC和HDL-C均值低于女性,不同性別間LDL-C水平?jīng)]有差異(p0.05)。經(jīng)卡方檢驗(yàn)顯示,性別組間血脂亞組分(TC、TG、LDL-C和HDL-C)正常和異常組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p≤0.05)。第二部分.候選基因SNP分型與血脂各組分關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果顯示:1、總納入人群:血清TC水平與rs599839(p=3.7× 10-4),rs646776(p=0.001),rs12654264(p=1.4× 10-5)和rs3846662(p=9.9× 10-5)等位基因有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;血清LDL-C水平與rs4970834(p=4.49×10-4),rs599839(p=1.5×10-5),rs646776(p=3.5×10-5),rs12654264(p=0.001),rs3846662(p=0.001)等位基因有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;血清 HDL-C 水平與 rs327(p=0.001)rs331(p=1.19×10-4),rs1077834(p=0.004)等位基因有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;血清TG水平與所有候選SNPs位點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2、低年齡組(60歲):血清TC水平與rs12654264(p=2.9× 10-5)和rs3846662(p=1.7× 10-5)等位基因有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而與rs646776和rs599839等位基因無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);血清LDL-C水平與 rs599839(p=3.5× 10-4)、rs646774(p=0.001)、rs12654264(p=3.6× 10-4)和rs3846662(p=5.3× 10-4)等位基因有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而與rs4970834等位基因無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);血清HDL-C水平與rs331(p=1.7× 10-5)等位基因有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而與rs327和rs1077834等位基因無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。高年齡組(≥60歲)血清TC水平與rs599839(p=0.003)和rs646774(p=0.004)等位基因有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而與rs12654264和rs3846662等位基因無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);血清LDL-C水平與rs4970834(p=0.003)、rs599839(p=0.004)和 rs646774(p=0.005)等位基因有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而與rs12654264和rs3846662等位基因無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);血清 HDL-C水平與rs327、rs331和rs1077834 等位基因無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。3、男性組:血清HDL-C水平與rs327(p=0.003)和rs331(p=0.002)等位基因有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,與rs1077834等位基因無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);血清TC水平與 rs599839、rs646776、rs12654264 和rs3846662等位基因無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);血清LDL-C水平與rs4970834、rs599839、rs646776、rs12654264 和 rs3846662 等位基因無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。女性組:血清TC水平與 rs599839(p=0.001),rs646776(p=0.001),rs12654264(p=8.6× 10-5),rs3846662(p=0.002)等位基因有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;血清 LDL-C 水平與 rs4970834(p=0.006),rs599839(p=1.83× 10-4),rs646776(p=3.34× 10-4),rs12654264(p=0.002),rs3846662(p=0.003)等位基因有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;血清HDL-C水平與rs327、rs331和rs1077834等位基因無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。第三部分.多因素Logistic回歸風(fēng)險(xiǎn)分析顯示:1、總納入人群:G等位基因(rs599839:p=3.2× 10-4,OR=0.532,95%CI:0.378-0.750)、A 等位基因(rs12654264:p=0.001,OR=0.753,95%CI:0.642-0.884)和T等位基因(rs3846662:p=0.001,OR=0.755,95%CI:0.640-0.892)能降低攜帶者血清LDL-C 增高的風(fēng)險(xiǎn);rs4970834、rs646776、rs327、rs331 和 rs1077834 等位基因與血脂異常沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);(2)男性組:T等位基因(rs3846662:p=0.014,OR=0.709,95%CI:0.538-0.933)能降低血清LDL-C增高的風(fēng)險(xiǎn),rs599839和rs12654264等位基因與男性受試者血脂亞組分異常沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。女性組:rs12654264A等位基因(p=0.005,OR=0.751,95%CI:0.616-0.917)能降低血清LDL-C增高的風(fēng)險(xiǎn);rs599839和rs3846662等位基因與女性受試者血脂亞組分異常沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。結(jié)論:本研究結(jié)果提示1:候選基因CELSR2(rs4970834)、SORT1(rs646776)、PSRC1(rs599839)、HMGCR(rs12654264,rs3846662)、LPL(rs327,rs331)和LIPC(rs1077834)分別與調(diào)查的成都社區(qū)漢族人群血脂水平變化有關(guān)。其中rs4970834等位基因分別與高年齡組(≥60歲)和女性組血清 LDL-C 水平)有顯著差異(p=0.003和p=0.006);rs599839 和 rs646774等位基因分別與低年齡組(60歲)、高年齡組(≥60歲)和女性組血清LDL-C 水平有顯著差異(分別為 p=3.5× 10-4、p=0.004、p=1.83× 10-4,和p=0.001、p=0.005、p=0.001),且與高年齡組(≥60歲)和女性組血清TC水平也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(分別為p=0.003、p=0.004和p=0.001、p=0.001);rs12654264和rs3846662等位基因與低齡組(60歲)和女性組血清LDL-C和TC水平有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(分別為低齡組LDL-C:p=3.6× 10-4、p=5.3× 10-5,低齡組 TC:p=2.9× 10-5、p=1.7× 10-5,女性組 LDL-C:p=0.002、p=0.003,女性組TC:p=8.6× 10-5、p=0.002);rs327等位基因與男性組血清HDL-C水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.001);rs331等位基因與低齡組(60歲)和男性組血清HDL-C水平有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.006、p=0.001)。研究結(jié)果提示2:PSRC1(rs599839)和HMGCR(rs12654264,rs3846662)基因多態(tài)性與調(diào)查的成都社區(qū)漢族人群發(fā)生血脂紊亂風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其中rs3846662(T等位基因)能降低男性血清LDL-C增高的風(fēng)險(xiǎn);rs599839(G等位基因)和rs12654264(A等位基因)能降低女性血清LDL-C增高的風(fēng)險(xiǎn)。上述位點(diǎn)作為保護(hù)因子能減少發(fā)生血脂紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：西南醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R440;R589.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1672239