本文選題：糖尿病　切入點(diǎn)：骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞　出處：《中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2015年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：糖尿病已成為日益嚴(yán)重的人類(lèi)公共健康問(wèn)題。糖尿病的發(fā)病的關(guān)鍵是胰島p細(xì)胞數(shù)量下降及功能受損。目前現(xiàn)有的傳統(tǒng)糖尿病治療手段如糖尿病口服藥物及胰島素等并不能完全恢復(fù)胰島β細(xì)胞數(shù)量及其功能,不能阻止其并發(fā)癥及病程進(jìn)展。因而有必要研究新的治療手段以促進(jìn)胰島β細(xì)胞數(shù)目恢復(fù)及功能重建,從而根本上治愈糖尿病。近年來(lái),間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)因其所具有的無(wú)限增殖能力、多向分化潛能、分泌多種活化因子,調(diào)節(jié)微環(huán)境,活化內(nèi)源性祖細(xì)胞等特性而被廣泛應(yīng)用于多種疾病如神經(jīng)系統(tǒng)、創(chuàng)傷修復(fù)、心血管疾病等。大量動(dòng)物及人體研究發(fā)現(xiàn),MSCs輸注治療能有效改善糖尿病患者的高血糖,明顯恢復(fù)胰腺β細(xì)胞數(shù)量及其功能,但其機(jī)制卻尚未被完全闡明。目前已有的研究認(rèn)為其可能的機(jī)制有：MSCs通過(guò)內(nèi)分泌效應(yīng)促進(jìn)胰腺干細(xì)胞分化為胰島β細(xì)胞；MSCs直接轉(zhuǎn)分化為胰島β細(xì)胞；MSCs促進(jìn)導(dǎo)管細(xì)胞及其他胰島細(xì)胞如α細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為胰島β細(xì)胞。我們之前的研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病中MSCs治療能通過(guò)促進(jìn)胰島再生及減輕外周胰島素抵抗而發(fā)揮其抗糖尿病作用,在1型糖尿病中MSCs很可能通過(guò)分泌效應(yīng)而促進(jìn)β細(xì)胞原位再生而發(fā)揮其抗糖尿病作用。然而這種胰島內(nèi)新生的β細(xì)胞功能并不成熟,具體表現(xiàn)在其血糖并不能完全恢復(fù)至正常水平。特別是在1型糖尿病中,MSCs治療后空腹血糖能迅速恢復(fù)至正常水平,但餐后血糖并不能完全恢復(fù)。因而有必要尋找新的治療方式以增強(qiáng)MSCs治療效果,并促進(jìn)新生的p細(xì)胞進(jìn)一步功能成熟,以達(dá)到更好的治療效果。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)一種腸促胰素--胰高血糖素樣肽1 (Glucagon-like peptide 1,G1p-1),能以葡萄糖依賴的模式刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素,抑制a細(xì)胞分泌胰高血糖素,刺激β細(xì)胞內(nèi)胰島素的合成,并能通過(guò)促進(jìn)β細(xì)胞增殖,再生及抑制其凋亡對(duì)β細(xì)胞起保護(hù)作用。由于G1p-1半衰期極短,其長(zhǎng)效類(lèi)似物Exendin-4由于其相似的促胰島素分泌及合成、β細(xì)胞保護(hù)及促再生作用而廣泛引用。因而我們提出假設(shè)：如果將Exendin-4與MSCs復(fù)合治療糖尿病能否促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生及其功能成熟?在本研究中,我們?cè)阪滊遄艟?Strepozotocin, STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中,分別給予同種異體的大鼠骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone Marrow derived Mesenchymal Stem Cells, BM MSCs)輸注和(或)Exendin-4治療,觀察胰島β細(xì)胞的數(shù)量再生及其功能恢復(fù)情況。結(jié)果表明,Exendin-4與MSCs復(fù)合治療能有效改善糖尿病大鼠的高血糖,促進(jìn)胰島內(nèi)β細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)及其功能成熟。其機(jī)制可能為MSCs促進(jìn)胰島內(nèi)α細(xì)胞增生并向β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化從而促進(jìn)β細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)。Exendin-4則能進(jìn)一步促進(jìn)新生β細(xì)胞成熟相關(guān)標(biāo)記物如PDX-1、MafA、GLP-1R, FoxOl等的表達(dá),提高β細(xì)胞在葡萄糖刺激下的分泌胰島素功能,從而促進(jìn)其功能成熟。本研究為MSCs治療糖尿病提供了新的理論支持,通過(guò)復(fù)合Exendin-4治療能有效提高其促進(jìn)胰島再生的效率,將來(lái)有可能成為新的糖尿病治療模式。
[Abstract]:Human diabetes has become a growing public health problem. The key to the pathogenesis of diabetes mellitus is the number of islet P cells decreased and impaired function. The traditional means of existing diabetes treatment such as diabetes oral drugs and insulin can not completely restore the number of islet beta cells and its function, can stop the progress of its complications and it is necessary to study the course of the disease. New treatments to promote islet beta cell number of recovery and functional reconstruction, thereby fundamentally cure diabetes. In recent years, mesenchymal stem cells (Mesenchymal stem cells, MSCs) because it has unlimited proliferation, differentiation, secretion of a variety of activating factor, regulating microenvironment, activation of endogenous progenitor cells and other characteristics is widely used in a variety of diseases such as nervous system, wound repair, cardiovascular disease and so on. A large number of animal and human studies found that MSCs infusion therapy Effectively improve the high blood glucose in diabetic patients, significantly restored the number and function of pancreatic beta cells, but the mechanism has not been fully elucidated. The present study considers its possible mechanisms: MSCs by endocrine effects promote pancreatic stem cells to differentiate into islet beta cells; MSCs direct transdifferentiation into islet beta cells; MSCs cells promote catheter and other islet cells such as alpha cells to differentiate into islet beta cells. Our previous study found in type 2 diabetes MSCs treatment can promote islet regeneration and reduce peripheral insulin resistance and exerts its anti diabetic effect in type 1 diabetes mellitus MSCs probably by secreting effect and promote beta cell regeneration and play the anti diabetic effect. However, the islet beta cell function in the newborn is not mature, the specific performance in their blood sugar and can not be completely restored to normal levels. Especially in the Type 1 diabetes, MSCs after treatment, fasting blood glucose can be quickly returned to normal levels, but the postprandial blood glucose can not be completely recovered. So it is necessary to find new treatment methods to enhance the curative effect of MSCs, and promote the new P cells further mature, in order to achieve better therapeutic effect. In recent years, the study found a sausage pancreatotrophin -- glucagon like peptide 1 (Glucagon-like peptide 1, G1p-1), can be in a Glucose dependent mode stimulate insulin secretion, inhibit a cell secretion of glucagon, insulin stimulates the synthesis of beta cells, and can promote beta cell proliferation, regeneration and apoptosis protection on the beta cells. Because of its short half-life of G1p-1, its long-acting analogues of Exendin-4 due to its similar insulin secretion and synthesis, beta cell protection and promotion and widely cited regeneration. So we put forward hypothesis: If the Exendin-4 and MSCs compound treatment of diabetes can promote the regeneration and function of islet beta cell maturation? In this study, we in streptozotocin (Strepozotocin, STZ) - induced diabetic rat model, rats were given allogeneic bone marrow derived mesenchymal stem cells (Bone Marrow derived Mesenchymal Stem Cells, BM, MSCs) and (or) Exendin-4 infusion therapy, observe the number of islet beta cell regeneration and functional recovery. The results showed that Exendin-4 and MSCs combined treatment can effectively improve hyperglycemia in diabetic rats, promote islet beta cell number and function recovery of mature. The possible mechanism is MSCs promote islet alpha and beta cell proliferation to cell transdifferentiation and promote beta cell number recovery.Exendin-4 can further promote the new beta cell maturation markers such as PDX-1, MafA, GLP-1R, and the expression of FoxOl,. The insulin secretion function of beta cells in high glucose stimulation, so as to promote the function of mature. This study provides a new theoretical support for the treatment of diabetes by MSCs, combined with Exendin-4 treatment can effectively improve the efficiency and promote islet regeneration, may become a new treatment mode of diabetes in the future.

【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R587.1

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