本文選題：艾塞那肽　切入點(diǎn)：高糖高脂　出處：《四川醫(yī)科大學(xué)》2015年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:糖尿病大多伴有糖脂代謝紊亂,而長期的高糖、高脂會誘導(dǎo)細(xì)胞因子的大量生成,引起胰島β細(xì)胞的炎癥反應(yīng),造成胰島β細(xì)胞的損傷。但糖脂毒性誘導(dǎo)β細(xì)胞功能障礙的具體機(jī)制目前尚不十分清楚。糖尿病也是自身免疫和慢性炎癥性疾病,主要表現(xiàn)為慢性、低度、持續(xù)的炎性標(biāo)志物水平的升高。炎癥介質(zhì)既是糖尿病的病理標(biāo)志物,也是糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的原因。大量研究表明TNF-α、IL-1β、IL-6和CRP是預(yù)測糖尿病慢性炎癥反應(yīng)的敏感性標(biāo)志物。Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)信號通路是免疫炎癥反應(yīng)重要的信號通路,其信號的過度激活能直接誘導(dǎo)機(jī)體自身免疫的破壞和耐受丟失,啟動或者加速自身免疫性疾病進(jìn)程;因此,TLR信號通路可能參與和影響糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。研究證實(shí)胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑能夠抑制動脈粥樣硬化和抗氧化應(yīng)激,改善血管內(nèi)皮功能,具有降低心血管事件風(fēng)險的潛在益處,而動脈粥樣硬化本身也是一種動脈壁的慢性炎癥,抗粥樣硬化的作用很大程度上依賴于抗炎效應(yīng)的發(fā)揮;這些研究提示艾塞那肽(Exenatide)保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用可能與抗炎抗免疫作用有關(guān),除降糖以外,還可能減少糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。目的:觀察高糖高脂與TLR3的關(guān)系,了解糖脂毒性誘導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)及胰島β細(xì)胞損傷可能的機(jī)制。進(jìn)一步觀察高糖高脂環(huán)境下,艾塞那肽與TLR3的關(guān)系,了解艾塞那肽是否具有抗炎作用,是否能夠逆轉(zhuǎn)糖脂毒性對胰島β細(xì)胞的損傷。方法:培養(yǎng)胰島β細(xì)胞株(NIT-1),經(jīng)高糖高脂刺激后,進(jìn)行艾塞那肽干預(yù),應(yīng)用CCK-8法觀察細(xì)胞增殖情況,應(yīng)用實(shí)時熒光定量PCR(realtime PCR)檢測TLR3 mRNA表達(dá),酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測細(xì)胞培養(yǎng)上清液中TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP、補(bǔ)體C3及補(bǔ)體C4的表達(dá),放射免疫法檢測葡萄糖刺激后胰島素分泌情況。結(jié)果:高糖高脂刺激后,TLR3 mRNA表達(dá)顯著上調(diào),TLR3固有免疫炎癥信號通路激活,產(chǎn)生大量免疫炎癥因子,TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP、補(bǔ)體C3及補(bǔ)體C4的表達(dá)顯著增加,胰島β細(xì)胞增殖及胰島素分泌能力受到顯著抑制;并且高糖高脂協(xié)同效應(yīng)大于單獨(dú)的糖脂毒性作用。給予不同濃度艾塞那肽干預(yù)后,TLR3mRNA顯著下降,TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP、補(bǔ)體C3及補(bǔ)體C4表達(dá)減少,胰島β細(xì)胞增殖率及胰島素分泌水平增加,呈現(xiàn)濃度依賴性。結(jié)論:高糖高脂能顯著上調(diào)胰島β細(xì)胞TLR3mRNA的表達(dá),激活TLR3固有免疫炎癥信號通路,產(chǎn)生大量免疫炎癥因子,導(dǎo)致胰島β細(xì)胞生長活力下降,細(xì)胞增殖及胰島素分泌能力受到抑制;并且高糖高脂協(xié)同效應(yīng)大于單獨(dú)的糖脂毒性作用。TLR3可能在糖脂毒性誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞損傷過程中扮演著重要角色。高糖高脂環(huán)境下,艾塞那肽能夠顯著下調(diào)TLR3 mRNA的表達(dá),TLR3免疫炎癥信號通路的激活受到抑制,免疫和炎癥因子表達(dá)顯著下調(diào),并且具有濃度依賴性;β細(xì)胞增殖及胰島素分泌水平增加。艾塞那肽可能通過抑制TLR3免疫炎癥信號通路,產(chǎn)生抗炎效應(yīng),對抗糖脂毒性對胰島β細(xì)胞的損傷。
[Abstract]:Background: diabetes mostly associated with lipid metabolic disorders, and long-term high sugar, high fat will generate large induced by cytokines, inflammation of pancreatic beta cells, resulting in islet beta cell injury. But the specific mechanism of glucolipotoxicity induced beta cell dysfunction is currently unclear. Diabetes is autoimmune and chronic inflammatory diseases, the main manifestation of chronic, low-grade, persistent inflammatory markers increased. Pathological markers of inflammatory mediators is also the reason of the development of diabetes, diabetes and its complications occurred. Many studies showed that TNF- alpha, IL-1 beta, IL-6 and CRP is a sensitive marker of.Toll like receptors in predicting diabetes chronic inflammation (Toll-like receptors, TLRs) signaling pathway is an important immune inflammatory pathway, damage tolerance and excessive activation of its signal can directly induce autoimmune lost Lost, starting or accelerating autoimmune disease process; therefore, the occurrence and development of TLR signaling pathway may be involved in and the effects of diabetes and its chronic complications. Studies have confirmed that glucagon like peptide -1 (Glucagon-like peptide-1 GLP-1) receptor agonist can inhibit atherosclerosis and oxidative stress, improve endothelial function, with potential benefits to reduce the risk of cardiovascular events, and atherosclerosis itself is a kind of chronic inflammation of the arterial wall, anti atherosclerotic effect depends largely on anti-inflammatory effect; these studies suggest that exenatide (Exenatide) protects the islet beta cells may be associated with anti-inflammatory and anti immune function, in addition to hypoglycemic outside, may also reduce oxidative stress in patients with diabetes and inflammatory reaction. Objective: To observe the relationship between the high fat and high sugar and TLR3, understand glucolipotoxicity induced immune inflammation The mechanism may be and islet cell injury. To observe the effect of high glucose and lysophosphatidylcholine, relationship between exenatide and TLR3, to understand whether exenatide has anti-inflammatory effect, can damage reversal glucolipotoxicity on pancreatic islet cells. Methods: cell culture (NIT-1), the high fat and high sugar after stimulation of exenatide intervention, CCK-8 method was used to observe cell proliferation and application of real-time fluorescence quantitative PCR (realtime PCR) to detect the expression of TLR3 mRNA and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) detection of cell culture supernatant of TNF- alpha, IL-1 beta, IL-6, CRP, expression of complement C3 and complement C4 in the situation detection of glucose stimulated insulin secretion by radioimmunoassay. Results: high fat and high glucose stimulation, TLR3 mRNA expression was significantly up-regulated in TLR3 innate immune inflammatory signaling pathway, resulting in a large number of inflammatory factors, TNF- alpha, IL-1 beta, IL-6, CRP, expression of complement C3 and complement C4 Increased proliferation and insulin secretion ability was significantly inhibited; and high glucose and fat synergistic effect is greater than the glycolipid toxicity alone. Treated with different doses of exenatide intervention, TLR3mRNA decreased significantly, TNF- alpha, IL-1 beta, IL-6, CRP, complement C3 and complement C4 decreased expression of islet beta cells the proliferation rate and insulin secretion increased in a dose-dependent manner. Conclusion: high glucose and fat can up regulate the expression of TLR3mRNA in islet beta cells, activation of TLR3 signaling pathway in innate immune inflammation, resulting in a large number of inflammatory factors, leading to pancreatic islet beta cell growth activity decreased cell proliferation and insulin secretion was inhibited and high glucose and fat; coordination plays an important role in islet beta cell damage effect is greater than the glycolipid toxicity of.TLR3 alone may be induced in glucolipotoxicity. The high fat and high glucose environment, exenatide can TLR3 mRNA expression was significantly reduced, the activation of TLR3 signaling pathway inhibited immune inflammation, immune and inflammatory factor expression were significantly reduced, and in a concentration dependent manner; beta cell proliferation and insulin secretion increased. Exenatide may inhibit the TLR3 inflammatory signaling pathway, produce anti-inflammatory effect, damage against glucolipotoxicity on beta cells.

【學(xué)位授予單位】：四川醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R587.1

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本文編號：1556511