本文關(guān)鍵詞： 二甲雙胍 子宮內(nèi)膜容受性 miRNAs 多囊卵巢綜合征 HOXA10 ITGB3　出處：《鄭州大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一種以生殖內(nèi)分泌紊亂及一系列代謝異常為特征的全身性疾病,主要表現(xiàn)為稀發(fā)排卵或無排卵、臨床或生化的高雄激素血癥及影像學(xué)卵巢多囊性改變,部分伴有胰島素抵抗(insulin resisitance,IR)、肥胖等,嚴(yán)重影響育齡期婦女的生育功能。妊娠成功的前提條件是胚胎植入子宮內(nèi)膜,同時需要高質(zhì)量的胚胎和容受性良好的內(nèi)膜,以及二者之間進(jìn)行復(fù)雜同步的相互作用。子宮內(nèi)膜容受性(endometrial receptivity,ER),即內(nèi)膜接納胚胎的能力,人類子宮內(nèi)膜在月經(jīng)周期第19-23天接納胚胎,這段時期稱為胚胎的種植窗(window of implantation,WOI)。容受性好的子宮內(nèi)膜存在良好的信號通路,促進(jìn)胚胎細(xì)胞和子宮內(nèi)膜基質(zhì)之間的相互作用。諸多研究表明PCOS子宮內(nèi)膜容受性受損影響胚胎著床,流產(chǎn)率增加。由于PCOS患者存在著胰島素抵抗,而二甲雙胍作為臨床上最常用的胰島素增敏劑,也被應(yīng)用于PCOS患者。二甲雙胍可提高細(xì)胞對于胰島素的敏感性、改善組織器官的代謝功能,有報道顯示二甲雙胍可通過改善子宮內(nèi)膜的容受性從而提高PCOS患者的妊娠率、降低流產(chǎn)率,但機(jī)制不清。子宮內(nèi)膜容受性受多種分子及基因的表達(dá)調(diào)控,其中包括微小RNA(micro RNA,miRNA)。miRNA是一類非編碼單鏈RNA分子,通過完全或非完全互補(bǔ)于靶基因的3'端非編碼區(qū)域(3'-UTR),可在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平對m RNA和蛋白表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。miRNA參與子宮內(nèi)膜容受性的建立和胚胎著床的過程。本課題組之前的研究發(fā)現(xiàn),服用二甲雙胍治療PCOS不孕患者后妊娠率顯著提高,流產(chǎn)率明顯降低,且子宮內(nèi)膜上容受性分子標(biāo)志物HOXA10和ITGB3表達(dá)增加。同時服藥組和對照組PCOS患者種植窗期子宮內(nèi)膜miRNA存在差異性表達(dá)。猜想二甲雙胍可能通過調(diào)控miRNA影響PCOS患者內(nèi)膜上HOXA10和ITGB3的表達(dá)從而改善子宮內(nèi)膜容受性。后應(yīng)用miRDB和Target Scan數(shù)據(jù)庫,預(yù)測并篩選出2個miRNA與HOXA10、ITGB3相關(guān),miR-1910-3p和miR-491-3p。但究竟miRNA參與調(diào)控的具體機(jī)制如何,目前尚不清楚。本研究通過采用不同濃度二甲雙胍及不同時間作用子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞Ishikawa,觀察藥物對HOXA10和ITGB3表達(dá)的影響。通過研究miR-1910-3p、miR-491-3p在PCOS服藥組和對照組子宮內(nèi)膜中的表達(dá)以及其對HOXA10和ITGB3的影響,為評估子宮內(nèi)膜容受性提供依據(jù),同時為PCOS的臨床治療提供新思路。目的1.不同濃度及作用時間條件下二甲雙胍對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞Ishikawa HOXA10和ITGB3表達(dá)的影響;2.檢測miR-1910-3p和miR-491-3p在PCOS服藥組和對照組原代子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中定量的表達(dá);3.通過檢測過表達(dá)miR-1910-3p和miR-491-3p后對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞Ishikawa HOXA10和ITGB3表達(dá)的影響,探討miR-1910-3p和miR-491-3p與HOXA10和ITGB3的調(diào)控關(guān)系。方法1.通過Western-blotting檢測不同濃度及作用時間條件下二甲雙胍對子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞Ishikawa HOXA10和ITGB3蛋白表達(dá)的影響;2.收集到的子宮內(nèi)膜組織分離出原代子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞,用RT-PCR的方法定量分析miR-1910-3p和miR-491-3p在PCOS患者服藥組和對照組子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中的表達(dá);3.通過轉(zhuǎn)染miR-1910-3p和miR-491-3p的模擬物(mimic),建立其過表達(dá)的Ishikawa細(xì)胞模型。通過RT-PCR和Western-blotting檢測miR-1910-3p和miR-491-3p表達(dá)水平的改變對子宮內(nèi)膜標(biāo)志物HOXA10和ITGB3的影響。結(jié)果1.二甲雙胍可以以劑量依賴的形式增高子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中HOXA10和ITGB3的表達(dá)(P0.05);與未處理時細(xì)胞相比,二甲雙胍處理12h、24h和48h后HOXA10和ITGB3的表達(dá)明顯升高(P0.05),但無明顯時間依賴關(guān)系,24h可能是二甲雙胍的最佳作用時間;2.RT-PCR顯示服用二甲雙胍的PCOS患者較對照組子宮內(nèi)膜上miR-1910-3p和miR-491-3p的表達(dá)顯著減少(P0.05);3.Ishikawa細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-491-3p的模擬物后,HOXA10和ITGB3 m RNA和蛋白表達(dá)水平均低于對照組(P0.001),而轉(zhuǎn)染miR-1910-3p模擬物,HOXA10m RNA和蛋白表達(dá)水平低于對照組(P0.001),而ITGB3水平無明顯變化(P0.05)。結(jié)論二甲雙胍可顯著增高子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞Ishikawa中HOXA10和ITGB3的表達(dá);miR-1910-3p和miR-491-3p在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞Ishikawa中抑制HOXA10和ITGB3的表達(dá);二甲雙胍改善子宮內(nèi)膜容受性過程可能存在miR-1910-3p、miR-491-3參與調(diào)控。
[Abstract]:The polycystic ovary syndrome ( PCOS ) is a systemic disease characterized by reproductive endocrine disturbance and a series of metabolic abnormalities . It is mainly characterized by high androgenism and polycystic ovary polycystic ovary syndrome . The prerequisite for success of pregnancy is the ability of embryo to be implanted into the endometrium , with high quality embryo and tolerance . The human endometrium receives the embryo from 19 - 23 days of the menstrual cycle , which is called the window of implantation ( WOI ) . Metformin is the most commonly used insulin sensitizer in PCOS patients and is also used in PCOS patients . Metformin can improve the sensitivity of cells to insulin and improve the metabolic function of tissues and organs . It is reported that metformin can improve the rate of pregnancy in PCOS patients and reduce the rate of abortion . It is reported that metformin can regulate the expression of various molecules and genes , including micro RNA ( miRNA ) . Objective To investigate the effects of metformin on the expression of HOXA10 and ITGB3 in the endometrium of PCOS patients .

【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R711.75

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本文編號：1529668