本文關(guān)鍵詞： 自噬 凋亡 糖尿病 認(rèn)知功能 利拉魯肽 自噬 凋亡 糖尿病 認(rèn)知功能　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：糖尿病是一種以慢性高血糖為主要特征的代謝紊亂綜合征,常伴有多尿多飲多食等臨床表現(xiàn),其發(fā)病率逐年上升,已成為一種嚴(yán)重影響人民健康的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。糖尿病的慢性并發(fā)癥遍及全身各大重要臟器,作為糖尿病一種嚴(yán)重但卻容易被忽略的并發(fā)癥,糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能下降已經(jīng)逐漸引起人們的關(guān)注。但是,其潛在的發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)的臨床干預(yù)措施仍不清楚。自噬在細(xì)胞的存亡中起著重要的作用,并且和很多神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。自噬是否參與了糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能下降,目前仍不清楚。鑒于糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能損害對(duì)患者生活質(zhì)量的嚴(yán)重影響,研究其潛在的發(fā)病機(jī)制,有助于我們更好的了解這種疾病,從而尋找更有效的治療措施和發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。近年來(lái)越來(lái)越多的研究報(bào)道了利拉魯肽在各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和臨床退行性疾病中的潛在神經(jīng)保護(hù)作用。但是利拉魯肽對(duì)糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能下降的作用尚不十分明確。本研究通過(guò)糖尿病動(dòng)物在體模型和原代海馬神經(jīng)元離體培養(yǎng),研究了糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能損傷的發(fā)病機(jī)制及其干預(yù)措施。我們的研究發(fā)現(xiàn),糖尿病引起了海馬神經(jīng)元的損傷和之后的認(rèn)知功能下降,而自噬參與其中,并起著一定的保護(hù)作用。此外,我們發(fā)現(xiàn)利拉魯肽處理改善了糖尿病引起的神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能損害,同時(shí),利拉魯肽通過(guò)AMPK/mTOR信號(hào)通路進(jìn)一步上調(diào)了自噬水平。因此,我們推測(cè)利拉魯肽通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)通路上調(diào)自噬,從而改善糖尿病引起的認(rèn)知功能下降。通過(guò)上述研究,我們揭示了利拉魯肽在糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能下降中潛在的神經(jīng)保護(hù)作用及其部分相關(guān)機(jī)制。本研究分為兩個(gè)部分:第一部分:自噬在糖尿病引起的神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能下降中的作用;第二部分:利拉魯肽通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)通路上調(diào)自噬改善糖尿病引起的認(rèn)知功能下降。第一部分自噬在糖尿病引起的神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能下降中的作用目的:糖尿病是一種嚴(yán)重影響人民健康的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題,并且其患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。作為糖尿病一種嚴(yán)重但卻容易被忽略的并發(fā)癥,糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能下降已經(jīng)逐漸引起人們的關(guān)注。但是,其潛在的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。近年來(lái)越來(lái)越多的研究指出自噬在細(xì)胞的存亡中起著重要的作用,并且自噬和很多神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。在這部分研究中,我們通過(guò)離體和在體實(shí)驗(yàn)旨在研究自噬在糖尿病引起的神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能損害中的作用。方法:健康SPF級(jí)6周齡雄性小鼠,隨機(jī)分為對(duì)照組(Con)和糖尿病組(DM),每組15只。我們通過(guò)鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)一次性腹腔注射制備糖尿病動(dòng)物模型。糖尿病引起認(rèn)知功能下降的研究:STZ誘導(dǎo)糖尿病模型成功后,定期監(jiān)測(cè)小鼠血糖、體重、飲食量和飲水量;8 W后通過(guò)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)糖尿病動(dòng)物認(rèn)知功能的變化;通過(guò)HE染色觀察神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變;通過(guò)尼氏染色觀察神經(jīng)元數(shù)目的變化;通過(guò)透射電鏡觀察海馬神經(jīng)元突觸和線粒體超微結(jié)構(gòu)的改變;通過(guò)Western blot檢測(cè)海馬突觸蛋白Synaptophysin和PSD95及凋亡相關(guān)蛋白Cleaved caspase-3、Bcl-2和Bax表達(dá)的改變。自噬在糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷中作用的研究:通過(guò)Western blot檢測(cè)海馬神經(jīng)元自噬相關(guān)蛋白LC3、Beclin1和p62表達(dá)的變化;通過(guò)免疫熒光染色觀察海馬神經(jīng)元自噬標(biāo)記物L(fēng)C3蛋白聚集的改變;通過(guò)透射電鏡觀察海馬神經(jīng)元自噬泡的改變;為了進(jìn)一步探索自噬的作用,我們離體培養(yǎng)海馬神經(jīng)元,使用自噬抑制劑Bafilomycin A1人為阻斷自噬后觀察凋亡的變化。結(jié)果:STZ誘導(dǎo)糖尿病模型成功后,與Con組小鼠相比,DM組小鼠在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中表現(xiàn)出了明顯的代謝參數(shù)的改變:血糖明顯升高、體重顯著下降以及飲食量和飲水量明顯增加(P0.05);認(rèn)知功能的檢測(cè)結(jié)果提示DM組小鼠的運(yùn)動(dòng)距離和游泳速度與Con組小鼠相比并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯差異(P0.05),但是DM組小鼠的逃逸潛伏期明顯長(zhǎng)于Con組小鼠,平臺(tái)跨越次數(shù)以及第三象限停留時(shí)間明顯少于Con組小鼠,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);HE染色的結(jié)果表明,與Con組小鼠相比,DM組小鼠表現(xiàn)出了明顯的神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變:結(jié)構(gòu)層次紊亂,神經(jīng)元排列稀疏、不規(guī)則,細(xì)胞周?chē)g隙增大,部分神經(jīng)元變性壞死,細(xì)胞體積縮小;細(xì)胞核固縮成三角形或不規(guī)則形狀,核仁淡染或消失;尼氏染色的結(jié)果指出DM組小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元密度明顯低于Con組小鼠(PP0.05);透射電鏡觀察到DM組小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元明顯的超微結(jié)構(gòu)損害:突觸數(shù)目減少、突觸間隙增寬、突觸后致密物質(zhì)降低及突觸小泡減少等,線粒體結(jié)構(gòu)被破壞,混濁腫脹,線粒體嵴中斷或消失;Western blot的結(jié)果提示,與Con組小鼠相比,DM 組小鼠 Synaptophysin 和 PSD95 的表達(dá)明顯降低(P0.05),Cleaved caspase-3和Bax表達(dá)明顯增加,Bcl-2表達(dá)顯著減少(P0.05);與Con組小鼠相比,DM組小鼠的自噬水平顯著上調(diào),主要表現(xiàn)為:自噬標(biāo)記物L(fēng)C3-Ⅱ和自噬相關(guān)蛋白Beclin 1的蛋白表達(dá)明顯增加,自噬底物蛋白p62的表達(dá)顯著降低,LC3+NeuN雙染陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯增多,自噬泡的形成明顯增加(P0.05);而抑制自噬后,高糖處理引起的Cleaved caspase-3、Bax表達(dá)的增加和Bcl-2表達(dá)的降低這一趨勢(shì)明顯加劇(P0.05)。結(jié)論:在體動(dòng)物模型證實(shí)糖尿病引起了神經(jīng)元凋亡水平的增加,同時(shí)引起了海馬神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)的破壞及神經(jīng)元密度的降低,破壞了突觸的超微結(jié)構(gòu),導(dǎo)致了突觸結(jié)構(gòu)和功能的損傷,上述因素共同作用引起了小鼠認(rèn)知功能的下降。同時(shí),在體實(shí)驗(yàn)表明糖尿病上調(diào)了海馬神經(jīng)元的自噬水平,而離體原代神經(jīng)元培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)一步指出自噬在糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷中起著保護(hù)作用。第二部分利拉魯肽通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)通路上調(diào)自噬改善糖尿病引起的認(rèn)知功能下降目的:糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能下降作為糖尿病的一種慢性并發(fā)癥,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量,增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),引起了人們的廣泛關(guān)注。然而,相應(yīng)的臨床干預(yù)和處理卻很少。利拉魯肽是一種胰高糖素樣多肽1(Glucagon-like peptide 1,GLP-1)類(lèi)似物,其可根據(jù)機(jī)體內(nèi)葡萄糖水平的高低,按需促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素,從而有效調(diào)節(jié)血糖。近年來(lái),越來(lái)越多的研究報(bào)道了利拉魯肽的胰外作用,其中神經(jīng)保護(hù)作用備受關(guān)注。在這部分實(shí)驗(yàn)中,我們主要探索利拉魯肽能否改善糖尿病引起的神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能損害,同時(shí)結(jié)合第一部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果,初步探索其相關(guān)機(jī)制。方法:健康SPF級(jí)6周齡雄性小鼠,隨機(jī)分為對(duì)照組(Con)、糖尿病組(DM)和DM+利拉魯肽組(DM+LRG),每組15只。STZ誘導(dǎo)糖尿病動(dòng)物模型成功后,利拉魯肽處理8周。利拉魯肽對(duì)糖尿病引起認(rèn)知功能下降的作用研究:藥物處理期間定期監(jiān)測(cè)小鼠血糖、體重、飲食量和飲水量;8 W后通過(guò)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)糖尿病動(dòng)物認(rèn)知功能的變化;通過(guò)HE染色和尼氏染色觀察神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)和數(shù)目的改變;通過(guò)透射電鏡觀察海馬神經(jīng)元突觸超微結(jié)構(gòu)的變化;通過(guò)Western blot檢測(cè)海馬Cleaved caspase-3蛋白表達(dá)的改變。利拉魯肽神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制研究:通過(guò)Western blot和Real-time RT-PCR檢測(cè)海馬神經(jīng)元自噬相關(guān)基因Atg12、Atg5、LC3、Beclin 1和p62表達(dá)的變化;通過(guò)免疫熒光染色觀察海馬神經(jīng)元自噬標(biāo)記物L(fēng)C3蛋白聚集的改變;為了進(jìn)一步研究其相關(guān)機(jī)制,我們采用離體模型-海馬原代神經(jīng)元培養(yǎng),使用AMPK特異性抑制劑Compound C阻斷相關(guān)信號(hào)通路后觀察自噬的變化。結(jié)果:糖尿病造模成功后,DM組小鼠表現(xiàn)出了高血糖、低體重、多飲多食等典型的糖尿病代謝特點(diǎn),而連續(xù)注射利拉魯肽后,與DM組小鼠相比,DM+LRG組小鼠并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的上述代謝指標(biāo)的改善(P0.05);認(rèn)知功能檢測(cè)結(jié)果表明與DM組小鼠比較,DM+LRG組小鼠的逃逸潛伏期明顯降低,平臺(tái)穿越次數(shù)和第三象限停留時(shí)間顯著增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);形態(tài)學(xué)的檢查結(jié)果顯示利拉魯肽處理明顯減輕了 DM組小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)的破壞和神經(jīng)元密度的降低,同時(shí)改善了突觸超微結(jié)構(gòu)的損傷;Western blot結(jié)果表明與DM組小鼠比較,DM+LRG組小鼠的促凋亡蛋白Cleaved caspase-3的表達(dá)明顯下降(P0.05);與Con組小鼠相比,DM組小鼠和DM+LRG組小鼠的自噬水平都有所上調(diào),主要表現(xiàn)為:自噬相關(guān)基因Atg12、Atg5、LC3、Beclin 1 mRNA水平的增加和p62mRNA水平的下降、LC3、Beclin1蛋白表達(dá)的增加和p62蛋白表達(dá)的下降以及LC3+NeuN雙染陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)的增加(P0.05),而與DM組小鼠比較,DM+LRG組小鼠的上述改變更加明顯(P0.05);原代神經(jīng)元培養(yǎng)的結(jié)果提示,利拉魯肽處理進(jìn)一步上調(diào)了海馬原代神經(jīng)元的自噬水平,而使用AMPK抑制劑Compound C之后,部分逆轉(zhuǎn)了這種趨勢(shì)(P0.05)。結(jié)論:利拉魯肽處理降低了糖尿病引起的海馬神經(jīng)元凋亡,改善了糖尿病引起的神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)損傷和神經(jīng)元密度降低,減輕了突觸超微結(jié)構(gòu)的破壞,進(jìn)而改善了糖尿病引起的認(rèn)知功能下降。同時(shí),利拉魯肽進(jìn)一步上調(diào)了自噬水平,AMPK/mTOR信號(hào)通路參與其中,而自噬在糖尿病引起的神經(jīng)元損傷中起著保護(hù)作用。因此,我們可以推測(cè)利拉魯肽通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)通路上調(diào)自噬,改善了糖尿病引起的認(rèn)知功能下降。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R587.2;R749.2

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5 崔偉;安慶農(nóng)村地區(qū)中老年男性吸煙狀態(tài)與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

6 王艷陽(yáng);維持性血液透析患者甲狀腺激素的變化與認(rèn)知障礙的相關(guān)性分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張駿;安徽省合肥市農(nóng)村人群睡眠質(zhì)量與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

8 張超;血管狹窄對(duì)腦白質(zhì)疏松患者認(rèn)知功能的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

9 白莉;重復(fù)經(jīng)顱磁剌激對(duì)精神分裂癥患者彌散張量成像及認(rèn)知功能的影響[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

10 許彤;多奈哌齊聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練對(duì)輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能和血漿Aβ-42水平影響[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

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本文編號(hào)：1482696