本文關(guān)鍵詞： 熱射病 心臟損傷 氧化應(yīng)激 血管緊張素Ⅱ 大鼠模型　出處：《廣州中醫(yī)藥大學(xué)》2017年碩士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：中暑是指人體在高溫、高濕的極端濕熱環(huán)境下,由于電解質(zhì)和水分的大量丟失,人體散熱功能障礙甚至衰竭引起的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多系統(tǒng)功能障礙或衰竭為主要表現(xiàn)的濕熱應(yīng)激損傷性疾病。根據(jù)我國(guó)《職業(yè)性中暑診斷標(biāo)準(zhǔn)》(GB11508-89)可將中暑分為以下三級(jí):先兆中暑、輕度中暑和重度中暑。重癥中暑又分三類(lèi):熱痙攣、熱衰竭和熱射病,其中熱射病是致命性的急性疾病。在我國(guó)南方地區(qū),濕熱是夏季的主流氣候,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),我國(guó)中暑死亡率可能高達(dá)10～15%;流行病學(xué)資料顯示,極熱期間,美國(guó)城鎮(zhèn)地區(qū)中暑發(fā)生率為20/10萬(wàn)人,其潛在死亡率約為400%,而在沙特阿拉伯半島,致死率約50%左右。從目前的研究情況來(lái)看,大部分研究趨向于認(rèn)為高溫、高濕環(huán)境下導(dǎo)致的熱射病,主要表現(xiàn)為多器官功能障礙綜合征甚至多器官功能衰竭,這也是熱射病死亡主要原因之一。而心血管系統(tǒng)被認(rèn)為是最先受到影響的系統(tǒng),但針對(duì)其損傷及損傷機(jī)制的深層次研究較少,并且缺乏具有針對(duì)性的治療方法,該研究將進(jìn)一步為揭示濕熱環(huán)境下心臟損傷的病理機(jī)制奠定理論基礎(chǔ),為深入研究和臨床防治濕熱應(yīng)激相關(guān)心臟功能損傷提供理論依據(jù)。研究目的:1.探討熱射病(heat stroke,HS)大鼠死亡危險(xiǎn)因素及心肌損傷情況;2.探究濕熱應(yīng)激致大鼠心肌組織損傷和心功能損害的機(jī)制;3.探索活性氧(Reactive oxygen species,ROS)、血管緊張素Ⅱ(Angiotensin,AngⅡ)在熱射病(濕熱應(yīng)激)心肌損傷過(guò)程中的作用及作用機(jī)制;4.為進(jìn)一步深入研究和臨床防治熱射病相關(guān)心臟功能損傷提供理論依據(jù)。研究方法:1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組:無(wú)特定病原體(Specefic pathogen Free,SPF)級(jí) SD(Sprague-Dawle y)大鼠48只,體重278～316g,于廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心飼養(yǎng)1周,環(huán)境溫度23℃,濕度(50±5)%,12h晝/夜循環(huán),實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組(Control,C組)、熱射病組(Heat stroke,HS組)、熱射病維生素E處理組(Heat stroke of vi taminE,VitEHS 組)、熱射病纈沙坦處理組(Heat stroke of valsartan,ValsartanHS 組),每組12只。2.建立熱射病大鼠動(dòng)物模型:·用模擬熱氣候動(dòng)物艙對(duì)大鼠進(jìn)行濕熱打擊,熱打擊前將模擬熱氣候動(dòng)物艙預(yù)熱至溫度:40℃,濕度:65%。HS診斷標(biāo)準(zhǔn):肛溫達(dá)(42.5±0.2)℃同時(shí)伴有四肢無(wú)力、不能爬行。3.恢復(fù)期處理:各組大鼠均稱(chēng)重,記錄打擊前后體重變化,計(jì)算公式:體重變化率(體液丟失率)=體重變化(熱打擊前體重-最大核心體溫時(shí)體重)/熱打擊前體重×l00%;恢復(fù)進(jìn)食、水,在恢復(fù)過(guò)程中繼續(xù)給予體溫檢測(cè),每30分鐘記錄一次,持續(xù)3小時(shí),后改為每6小時(shí)記錄一次;每12小時(shí)記錄一次體重;VitEHS組、ValsartanHS組分別給予 VitE100mg/kg/day(溶解為 1ml)、Valsartan16mg/kg/day(溶解為 1ml)灌胃,C組、HS組分別給予生理鹽水1ml/day灌胃,72小時(shí)后終止實(shí)驗(yàn)。繪制Kanplan-Meier曲線、計(jì)算死亡率。4.組織病理檢測(cè):留取心肌組織(心尖部)標(biāo)本,做石蠟切片,應(yīng)用HE染色觀察各組心肌標(biāo)本病理改變,采用TUNEL法檢測(cè)心肌細(xì)胞凋亡;另做心肌組織電鏡切片,透射電鏡下觀察心肌組織超微結(jié)構(gòu)。5.血清檢測(cè):經(jīng)腹主動(dòng)脈采血留取血液標(biāo)本,利用試劑盒檢測(cè)血清中肌酸激酶同工酶 MB(Creatine Kinase-MB,CK-MB)、超敏 C 反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin,cTn-Ⅰ)、乙酰膽堿(Acetylcholine,Ach)、Angll 等含量。6.氧化應(yīng)激檢測(cè):留取大鼠心肌組織,置于-70℃超低溫冰箱保存,采用試劑盒檢測(cè)心肌組織中谷胱甘肽(glutathione,GSH)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、總抗氧化能力(Total Antioxidant Capacity,T-AOC),總超氧化物歧化酶(Total Superoxide Dismutase,T-SOD)。7.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:數(shù)據(jù)處理使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示(X ±S),兩組均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn),多組均數(shù)間比較采用方差分析(one-way ANOVA),Kanplan-Meier法作生存曲線,比較采用log-rank χ2檢驗(yàn),影響因素的分析,采用COX回歸模型、P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果:1.成功構(gòu)建了大鼠熱射病模型,HS組、VitEHS組、ValsartanHS組平均發(fā)病時(shí)間無(wú)明顯差異,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。C組體重變化率明顯小于HS組、VitEHS組、ValsartanHS組體重變化率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但HS組、VitEHS組、ValsartanHS組間體重變化率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.HS組、VitEHS組、ValsartanHS組三組大鼠的72小時(shí)Kanplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn),各組死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但數(shù)據(jù)顯示死亡事件主要發(fā)生在發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)。COX回歸模型提示發(fā)病后低體溫和較長(zhǎng)濕熱打擊時(shí)間是熱射病模型大鼠死亡的主要危險(xiǎn)因素,但相對(duì)較高的體重變化率(體液丟失率)則對(duì)熱射病模型大鼠的存活有一定的保護(hù)作用。3.心肌組織HE染色,C組心肌組織結(jié)構(gòu)基本正常,見(jiàn)心肌細(xì)胞呈類(lèi)圓形、胞核居中、胞質(zhì)均染、未見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及出血;HS組見(jiàn)部分心肌細(xì)胞排列紊亂、形態(tài)不規(guī)則或模糊不清、部分胞質(zhì)深染、心肌細(xì)胞肥大,細(xì)胞間質(zhì)可見(jiàn)散在出血、水腫及炎性細(xì)胞浸潤(rùn);VitEHS組見(jiàn)心肌細(xì)胞排列較HS組整齊,肥大的心肌細(xì)胞數(shù)量減少,細(xì)胞間質(zhì)仍可見(jiàn)散在出血和水腫及炎性細(xì)胞浸潤(rùn),但較HS組減輕;ValsartanHS組與HS組相比細(xì)胞排列較整齊,肥大的心肌細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞間質(zhì)出血點(diǎn)、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量均減少,間質(zhì)水腫程度減輕,但與VitEHS組相比未見(jiàn)明顯差異。4.C組大鼠心肌組織肌節(jié)排列整齊、Z線明顯,未見(jiàn)肌絲斷裂、溶解,線粒體無(wú)腫脹、嵴清晰、排列緊密整齊,胞核染色質(zhì)均勻、未見(jiàn)染色質(zhì)固縮、邊集、無(wú)空泡變性;HS組大鼠心肌組織透射電鏡顯示部分肌微絲疏松、模糊、Z線不明顯,線粒體腫脹、嵴變模糊、可見(jiàn)空泡形成,核形不規(guī)整、核周間隙增寬、核染色質(zhì)固縮并出現(xiàn)邊聚現(xiàn)象,以上改變?cè)贖S組打擊后24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)并未改善。VitEHS組較HS組肌節(jié)排列整齊、Z線清晰、線粒體腫脹減輕、嵴較清晰、線粒體空泡明顯減少、核形較規(guī)整、胞核染色質(zhì)較均勻、偶見(jiàn)核周間略增寬及邊聚現(xiàn)象;ValsartanHS組與HS組相比肌節(jié)排列較整齊、Z線較清晰、線粒體腫脹減輕、嵴較清晰、未見(jiàn)明顯線粒體空泡、核形較規(guī)整、胞核染色質(zhì)較均勻、偶見(jiàn)核周間略增寬及邊聚現(xiàn)象;ValsartanHS組與VitEHS組相比未見(jiàn)明顯差異。5.C組僅見(jiàn)少數(shù)心肌細(xì)胞出現(xiàn)凋亡,HS組、VitEHS組、ValsartanHS組心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量顯著增加,經(jīng)方差分析,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);VitEHS組、ValsartanHS組心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量均比HS組減少,但仍高于C組心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);VitEHS組與ValsartanHS組比較,兩組心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。6.HS組血清Ach含量較C組血清Ach含量明顯減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。7.VitEHS組、ValsartanHS組心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量(AI)少于HS組,但多于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),VitEHS組與ValsartanHS組心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量無(wú)明顯差異。8.各組心肌組織中肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)含量、血清心肌肌鈣蛋白I(cTn-I)含量,無(wú)明顯差異(P0.05)。9.HS組、VitEHS組、ValsartanHS組血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)含量較C組顯著增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);VitEHS組、ValsartanHS組血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)含量均比HS組減少,但仍高于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);VitEHS組與ValsartanHS組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。10.C組血清血管緊張素Ⅱ(Angll)含量相對(duì)較少,HS組、VitEHS組、ValsartanHS組血清血管緊張素Ⅱ(Angll)含量顯著增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);ValsartanHS組血清血管緊張素Ⅱ(Angll)含量比HS組、VitEHS組稍高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);HS組與VitEHS組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。11.C組心肌組織谷胱甘肽(GSH)、總抗氧化能力(T-AOC)、總超氧化物歧化酶(T-SOD)含量較多,HS組、VitEHS組、ValsartanHS組則較少,經(jīng)方差分析,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);VitEHS組與ValsartanHS組GSH、T-AOC、T-SOD含量均比HS組增多,但仍低于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);VitEHS組與ValsartanHS組比較,GSH、T-AOC、T-SOD含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);HS組、VitEHS組、ValsartanHS組心肌組織丙二醛(MDA)含量較C組明顯增加,經(jīng)方差分析,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);VitEHS組、ValsartanHS組MDA含量均比HS組減少,但仍高于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);VitEHS組與ValsartanHS組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1.研究發(fā)現(xiàn)熱射病模型大鼠死亡時(shí)間主要在發(fā)病后24小時(shí)內(nèi),其死亡主要危險(xiǎn)因素可能與恢復(fù)期低體溫和較長(zhǎng)打擊時(shí)間密切相關(guān),而相對(duì)較高的體重變化率(體液丟失率)對(duì)熱射病模型大鼠的存活有一定的保護(hù)作用。2.本研究進(jìn)一步明確了高溫、高濕環(huán)境可對(duì)心肌組織造成損害,但該研究并未發(fā)現(xiàn)存在心肌組織壞死情況,其損害可能與Angll、活性氧參與誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡有關(guān);Angll→活性氧(ROS)→氧化應(yīng)激(oxidative stress)→線粒體損傷→心肌細(xì)胞凋亡→心肌損傷,可能是高溫、高濕導(dǎo)致熱射病心肌組織損傷的信號(hào)通路之一,通過(guò)拮抗血管緊張素Ⅱ與其受體AT1結(jié)合和清除過(guò)多的活性氧在一定程度上能減輕濕熱應(yīng)激所致的心肌組織損傷。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R594.12

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本文編號(hào)：1472295