發(fā)布時間：2016-10-17 13:44

  本文關(guān)鍵詞：p38MAPK與2型糖尿病大鼠大血管病變的關(guān)系及二甲雙胍的干預(yù)作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《河北醫(yī)科大學(xué)》 2014年

p38MAPK與2型糖尿病大鼠大血管病變的關(guān)系及二甲雙胍的干預(yù)作用

陳麗莉  

【摘要】：目的：2型糖尿病(type2diabetes mellitus, T2DM)是一種多基因遺傳的代謝性疾病，約80%的T2DM患者死于大血管并發(fā)癥，如心肌梗死、腦卒中等，大血管病變是我國T2DM患者主要的致殘、致死原因，是危害最大的DM慢性并發(fā)癥。糖尿病大血管病變包括心、腦和周圍大血管病變，主要以動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)為病理基礎(chǔ)，它與單純的AS相比病變范圍大、程度重、發(fā)生早。研究顯示，AS的病理改變與絲裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)的過度激活有關(guān)，p38MAPK通路屬于MAPK家族，與內(nèi)皮細胞損傷關(guān)系密切，是參與炎癥反應(yīng)的細胞內(nèi)的重要通路，由此推測磷酸化p38MAPK參與了T2DM大血管病變的發(fā)病過程。二甲雙胍除能夠有效降低血糖，降低血漿胰島素水平及增加胰島素敏感性外，還有抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善血管內(nèi)皮功能等作用。本實驗通過高糖、高脂飲食聯(lián)合腹腔內(nèi)小劑量注射鏈脲佐菌素制備T2DM大鼠模型，繼而采用二甲雙胍進行干預(yù)治療，實驗結(jié)束后檢測各組大鼠胸主動脈中磷酸化的p38MAPK蛋白表達水平變化，探討p38MAPK與糖尿病動脈粥樣硬化的關(guān)系及二甲雙胍對T2DM動脈粥樣硬化的影響及其機制。 方法：建立2型糖尿病大鼠模型：選用4周齡健康雄性Wistar大鼠25只，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，按照隨機數(shù)字表將大鼠隨機分為對照組（NC，n=6）和實驗組（EX, n=19）。NC組采用標準飼料喂養(yǎng)；EX組采用高脂高糖飼料喂養(yǎng)(20%的蔗糖、10%的熟豬油、2.5%的膽固醇、1%的膽酸、66.5%的標準飼料)。喂養(yǎng)4周后，EX組大鼠隔夜空腹腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）30mg/kg，（用前以PH4.4的0.1mol/L檸檬酸緩沖液配成1%的濃度），對照組僅注射等容積的檸檬酸緩沖液。于實驗的第6周即注射STZ2周后，選擇空腹血糖≥7.8mmol/L者為糖尿病成模大鼠。19只EX大鼠中造模成功者15只，將成模糖尿病大鼠隨機分為2組：2型糖尿病空白對照組（DM-C, n=7）、2型糖尿病+二甲雙胍干預(yù)組（DM-T，n=8）。DM-T組給予二甲雙胍200mg/kg溶于大鼠飲用水中灌胃，，每日一次，NC組和DM-C組給予等量的飲用水灌胃，每周稱體重1次，共8周。整個實驗過程共持續(xù)14周。于實驗第14周末分別測量各組大鼠體重，行腹腔葡萄糖耐量實驗（IPGTT），并計算葡萄糖曲線下面積（Glucose Area underthe curve, AUCg），胰島素曲線下面積（Insulin Area under the curve,AUCi），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR, HOMA-IR=FPG×FINS/22.5）和胰島β細胞功能指數(shù)[HOMA-β=20×FINS/(FPG－3.5)]。心尖取血并分離血清，測定膽固醇（TC）、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C), ICAM-1, VCAM-1, NF-κB水平，取胸主動脈進行HE染色，光鏡下觀察血管病理變化；免疫組化法測定胸主動脈中磷酸化的p38MAPK, NF-κB, MCP-1的蛋白表達水平。采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（x±s）表示，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)果： 1實驗6周末數(shù)據(jù) 對照組大鼠空腹血糖(fasting plasma glucose, FBG)為6.50±0.52mmol/L，實驗組FBG為16.56±5.20mmol/L，實驗組FBG水平較對照組明顯升高（P=0.003）（Table1, Fig.1）。 2實驗結(jié)束時（14周末），各組大鼠生化指標 2.1三組大鼠血糖水平 糖尿病組FBG12.99±2.07mmol/L，二甲雙胍組FBG9.03±1.49mmol/L，均明顯高于對照組FBG6.33±0.69mmol/L（P 0.05）；二甲雙胍組FBG較糖尿病組明顯下降（P 0.05）；糖尿病組葡萄糖曲線下面積AUCg (34.34±7.63mmol.L-1.h)，二甲雙胍組AUCg (32.38±6.65mmol.L-1.h)，均高于對照組AUCg (18.72±3.27mmol.L-1.h)（P=0.001），但糖尿病和二甲雙胍組間無明顯差異(P0.05)（Table2, Fig.2,3）。 2.2三組大鼠胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)、胰島素分泌指數(shù)間的比較 糖尿病組空腹胰島素（Fasting insulin, FINS）20.00±5.91mIU/L，明顯高于對照組（11.34±3.88mIU/L）和二甲雙胍組FINS水平(13.61±7.60mIU/L)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.049），而對照組和二甲雙胍組間FINS水平無明顯差異；對照組胰島素曲線下面積AUCi(47.55±5.23mIU.L-1.h)，明顯高于二甲雙胍組（32.78±11.64mIU.L-1.h）和糖尿病組（30.78±11.25mIU.L-1.h）（P=0.006），糖尿病和二甲雙胍組間AUCi無明顯差異(P0.05)；糖尿病組HOMA-IR（11.20±2.22）明顯高于對照組（3.13±0.88）和二甲雙胍組（5.67±3.73）（P 0.05），對照組和二甲雙胍組組間HOMA-IR無明顯差異(P0.05)；三組間HOMA-β無明顯差異(P0.05)（Table2, Fig.4,5,6）。 2.3三組大鼠血清生化指標 對照組：TG0.81±0.27mmol/L, TC2.18±0.39mmol/L, LDL-C1.24±0.47mmol/L, HDL1.55±0.33mmol/L, ICAM-175.63±19.52pg/ml, VCAM-1616.54±54.51ng/ml, NF-κB78.68±12.15μmol/L 糖尿病組：TG1.83±0.40mmol/L, TC4.15±0.41mmol/L, LDL-C2.53±0.44mmol/L, HDL0.68±0.23mmol/L, ICAM-1130.59±16.00pg/ml, VCAM-1990.19±119.18ng/ml, NF-κB170.22±21.53μmol/L 二甲雙胍組：TG1.33±0.30mmol/L, TC3.21±0.46mmol/L, LDL-C2.24±0.31mmol/L, HDL-C0.98±0.34mmol/L, ICAM-1102.86±15.76pg/ml, VCAM-1860.66±112.72ng/ml,NF-κB110.86±26.89μmol/L 結(jié)果顯示，糖尿病組和二甲雙胍組大鼠TG, TC, LDL-C, ICAM-1,VCAM-1, NF-κB水平均明顯高于對照組（P 0.05），二甲雙胍組TG、TC, ICAM-1, VCAM-1, NF-κB水平低于糖尿病組（P 0.05），二甲雙胍組LDL-C水平較糖尿病組稍有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）；與對照組相比，糖尿病組和二甲雙胍組HDL-C水平顯著降低（P 0.05），但糖尿病和二甲雙胍組組間HDL-C水平無明顯差異(P0.05)（Table2-3,Fig.7-10）。 3胸主動脈病理改變 胸主動脈HE染色結(jié)果：血管組織切片HE染色后光鏡下檢查，對照組血管壁結(jié)構(gòu)清晰，內(nèi)膜光滑完整，平滑肌細胞排列整齊，內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)完整，中層及外膜結(jié)構(gòu)清楚，未見病理性改變；糖尿病組可見血管壁彌漫性隆起，突向管腔面，內(nèi)膜明顯增厚，內(nèi)膜下平滑肌細胞排列紊亂、增生，內(nèi)有脂質(zhì)沉積，形成大小不等、形態(tài)不規(guī)則的泡沫細胞，膠原纖維和彈性纖維增多；應(yīng)用二甲雙胍治療后，胸主動脈血管壁無明顯隆起，平滑肌細胞排列較整齊（Fig.11-13）。 4免疫組化結(jié)果：和對照組相比，糖尿病組和二甲雙胍組大鼠胸主動脈中p-p38MAPK, NF-κB, MCP-1蛋白表達水平明顯升高（P 0.05）；和糖尿病組相比，二甲雙胍組大鼠胸主動脈中p-p38MAPK, NF-κB, MCP-1蛋白表達水平顯著降低（P 0.05）（Table4, Fig.14-16）。 結(jié)論： 1磷酸化p38MAPK參與了糖尿病大血管病變的發(fā)生，因此，通過干預(yù)p38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的某些環(huán)節(jié)可緩解糖尿病大血管病變的發(fā)生、發(fā)展。 2二甲雙胍除降糖作用外，還可通過下調(diào)血管p38MAPK磷酸化水平、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)脂代謝，發(fā)揮對糖尿病大血管的保護作用。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R587.2;R543
【目錄】：

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本文編號：142895