本文關(guān)鍵詞：兩個(gè)單基因遺傳性疾病致病突變及基因型—表型研究　出處：《中山大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：由一對突變等位基因?qū)е碌募膊》Q為單基因遺傳性疾病(monogenic disorder)。目前人類單基因遺傳性疾病主要分為遵循孟德爾遺傳定律的單基因遺傳病與非孟德爾遺傳的單基因遺傳病兩大類,前者包括常染色體遺傳、X連鎖遺傳以及Y連鎖遺傳,后者包括印記基因疾病和線粒體疾病。本研究通過收集X連鎖隱性遺傳眼白化病(X-linked recessive ocular albinism,OA1)以及馬凡綜合征(Marfan syndrome)等兩個(gè)單基因遺傳病的家系進(jìn)行臨床研究及突變篩查,來鑒定致病突變,并探討基因型-表型的聯(lián)系。X連鎖隱性遺傳的眼白化病是眼白化病類型中最常見的一種遺傳模式,其致病基因G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR 143基因(GPR143)能指導(dǎo)一種GPR143蛋白產(chǎn)生。眼白化病主要臨床表現(xiàn)為眼球震顫、眼底色素減少、黃斑發(fā)育不良等,但所有患者的皮膚和毛發(fā)的色素?zé)o異常。本論文第一章研究是對1例擬診為眼白化病的男性患兒及其家庭成員進(jìn)行GPR143基因的突變篩查�；純涸诔錾�4月余出現(xiàn)雙眼眼球震顫,行眼底檢查發(fā)現(xiàn)“眼底色素減少,黃斑發(fā)育不良”,但眼底表現(xiàn)較典型眼白化病患者要輕;患兒母親眼底檢查發(fā)現(xiàn)“豹紋樣眼底改變”,其父親及患兒母親妹妹眼底檢查無異常。通過提取所有成員的外周血基因組DNA,遂進(jìn)行PCR(Polymerase chain reaction)技術(shù)擴(kuò)增GPR143基因的全部外顯子及外顯子-內(nèi)含子交界區(qū)域,并對所有PCR產(chǎn)物進(jìn)行Sanger測序,并行生物信息學(xué)分析。同時(shí)納入50例無親緣關(guān)系的正常人作為對照。結(jié)果顯示,患兒GPR143基因存在一個(gè)半合子的錯(cuò)義突變c.494CA(p.Ala165Asp),這是一個(gè)國內(nèi)外尚未報(bào)道的新突變。經(jīng)測序驗(yàn)證,該新突變來源于母親,母親是該突變的雜合子攜帶者。該新突變在其他家庭成員及50例正常人對照中均未被檢出,初步排除新突變?yōu)槎鄳B(tài)性位點(diǎn)的可能性。本章研究揭示了攜帶新的錯(cuò)義突變c.494CA(p.Ala165Asp)的患兒眼底表型較輕,探尋了中國漢族人的眼白化病患者及攜帶者的臨床表型與基因型的聯(lián)系,為患兒的早期視功能鍛煉以及患兒父母再生育時(shí)的產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。馬凡綜合征是一種常染色體顯性遺傳的全身性結(jié)締組織病,其致病基因?yàn)榫幋a原纖維蛋白1(fibrillin-1)的FIBRILLIN 1基因(FBN1)。臨床上主要表現(xiàn)為蜘蛛指/趾、脊柱側(cè)彎,主動脈病變,晶狀體異位等。本論文第二章研究收集了2個(gè)不同的馬凡綜合征小家系進(jìn)行致病基因FBN1的突變檢測以尋找致病突變并探索馬凡綜合征的基因型-表型的關(guān)聯(lián)。結(jié)合臨床檢查,對家系1中的疑似患者先采用新一代測序進(jìn)行FBN1基因的全部外顯子掃描,再對捕獲的致病性遺傳變異行Sanger驗(yàn)證及在所有家系成員中驗(yàn)證;對于家系2的存活成員,采用PCR擴(kuò)增FBN1基因的全部外顯子及外顯子-內(nèi)含子交界區(qū)域,并對PCR產(chǎn)物進(jìn)行Sanger測序。所有致病突變位點(diǎn)均在50個(gè)無親緣關(guān)系的正常對照中進(jìn)行篩查以排除多態(tài)性,并行生物信息學(xué)分析。結(jié)果所示,家系1患兒FBN1基因存在一個(gè)國內(nèi)外尚未報(bào)道的新突變c.4685GA(p.Cys1562Tyr),并且患者父母和同胞姐姐均未檢測到此變異,故此突變?yōu)橐粋�(gè)新生突變。家系2含父母及一對同卵雙胎患者,其中一患者已去世。我們在存活患兒中檢測到一個(gè)已知的FBN1基因致病突變c.3706TC(p.Cys1236Arg),該突變在患者父母中不存在,故也為新生突變。本研究的2例由FBN1基因突變引起的馬凡綜合征皆為新生突變,通過家系的基因型-表型的比較,揭示了家系1的新突變可能與經(jīng)典馬凡綜合征的表型相關(guān),而家系2的已知突變確和新生兒重癥馬凡綜合征表型相關(guān)。本研究的兩個(gè)單基因遺傳性疾病的研究均獲得了疾病的分子診斷,鑒定出的新的突變豐富了基因的突變譜;探尋了疾病的基因型-表型的聯(lián)系;揭示了早期分子診斷在早期干預(yù)及產(chǎn)前診斷中的意義。
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【學(xué)位授予單位】：中山大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R596.2
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本文編號：1350855