本文關(guān)鍵詞：長(zhǎng)期高脂飲食小鼠肥大細(xì)胞調(diào)控附睪脂肪組織胰島素抵抗的作用機(jī)制研究

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【摘要】：肥胖被定義為一種慢性低度的炎性疾病。肥胖可以引發(fā)2型糖尿病(T2D)、心血管疾病、肝臟脂肪變性等一系列代謝疾病,嚴(yán)重降低人類壽命與生命質(zhì)量。已有報(bào)道發(fā)現(xiàn),在長(zhǎng)期高脂飲食的(LDIO)小鼠中,高脂飲食的第16周前其附睪脂肪組織(EAT)不斷增大；而在16周之后EAT卻逐漸萎縮。隨著EAT的萎縮,小鼠的胰島素抵抗也顯著的降低。然而,導(dǎo)致胰島素抵抗降低的分子和細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。為了解決這一問題,本課題主要研究LDIO小鼠高脂飲食喂養(yǎng)后期與胰島素抵抗水平直接相關(guān)的EAT炎性改變,并初步明確了肥大細(xì)胞在這一改變中的調(diào)控機(jī)制。本論文利用5周齡雄性C57BL/6小鼠,分別用低脂或高脂飲食處理5、10、15、20和25周,并得到以下主要結(jié)果：1)在處理的第5-15周間,高脂組小鼠的葡萄糖耐受和胰島素敏感性顯著惡化；而在15周后,其葡萄糖耐受和胰島素敏感性逐漸改善。2)肥胖引發(fā)的脂肪組織巨噬細(xì)胞的炎性極化是導(dǎo)致系統(tǒng)葡萄糖穩(wěn)態(tài)改變的主要原因,我們利用流式細(xì)胞術(shù)及定量PCR進(jìn)一步研究了EAT巨噬細(xì)胞的水平。伴隨著上述胰島素穩(wěn)態(tài)的改變,高脂組小鼠EAT促炎性M1巨噬細(xì)胞與抗炎性M2巨噬細(xì)胞的比例及炎性細(xì)胞因子的表達(dá)也逐漸改變。3)肥大細(xì)胞(MCs)作為一種免疫細(xì)胞,在肥胖個(gè)體的脂肪組織中大量聚集,聚集的肥大細(xì)胞在脂肪組織中的作用仍不完全清楚。為了探究MCs在高脂飲食后期胰島素抵抗和EAT巨噬細(xì)胞炎性極化改變中的作用,本文采用流式細(xì)胞術(shù)分析了EAT中肥大細(xì)胞的數(shù)目變化。結(jié)果顯示,在高脂飲食的第15-25周,EAT中MCs的數(shù)量大幅提高,推測(cè)MCs可能參與EAT中巨噬細(xì)胞的極化改變。4)進(jìn)一步,體外培養(yǎng)的肥大細(xì)胞BMMCs能夠明顯抑制GM-CSF誘導(dǎo)骨髓衍生的巨噬細(xì)胞BMDMs M1極化。5)5-羥色胺作為MCs分泌的重要介質(zhì),可以抑制巨噬細(xì)胞的炎性極化。而5-羥色胺合成關(guān)鍵酶的抑制劑LX1031處理的BMMCs則失去了對(duì)BMDMs的極化抑制作用。另外,通過流式細(xì)胞術(shù)和定量PCR,我們也發(fā)現(xiàn)EAT中的5-羥色胺主要來源于MCs。綜上所述,在LDIO小鼠高脂飲食喂養(yǎng)的后期,EAT中MCs大量聚集,并可能通過分泌5-羥色胺抑制巨噬細(xì)胞的炎性極化,降低脂肪組織的炎性,從而降低胰島素抵抗。
【學(xué)位授予單位】：合肥工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R589.2

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