本文關(guān)鍵詞：亮氨酸通過脂肪組織控制肥胖的機(jī)制研究

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【摘要】：肥胖和超重是全球性健康問題,截止到2013年,肥胖人口數(shù)已占全球總?cè)丝跀?shù)的三分之一。流行病學(xué)研究表明,肥胖是糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管疾病等慢性病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子,由肥胖而引發(fā)的相關(guān)性疾病的發(fā)病率的不斷攀升,給社會(huì)和人們帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療壓力。肥胖是由于長期的能量攝入量大于消耗量引起的,因此,減少能量攝入和增加消耗是控制體重的有效方法。研究表明,支鏈氨基酸,特別是亮氨酸能通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織對(duì)能量平衡進(jìn)行調(diào)節(jié),是近幾年研究的熱點(diǎn)。在動(dòng)物試驗(yàn)中研究亮氨酸攝取對(duì)能量代謝的影響,得出了不同的結(jié)論。因此,促使我們對(duì)亮氨酸攝入與能量代謝的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步的研究。目的:研究不同劑量膳食亮氨酸干預(yù)對(duì)高脂高膽固醇誘導(dǎo)的肥胖小鼠能量代謝和體重控制的影響及其作用機(jī)制。方法:60只7周齡C57BL/6J小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后隨機(jī)分為陰性對(duì)照組(NC)、高脂高膽固醇模型組(Research diets D1245+1%膽固醇)(HFC)、1.5%亮氨酸(H+1.5%Leu)和3.0%亮氨酸(H+3.0%Leu)干預(yù)組。實(shí)驗(yàn)期間,每周稱量體重及各組飼料總量及剩余量,并計(jì)算平均攝食量和能量消耗。分別在0、8、16、24周內(nèi)眥采血,動(dòng)態(tài)監(jiān)測血糖,甘油三酯和總膽固醇水平,于24周實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,采血測定其他血清學(xué)指標(biāo),包括游離脂肪酸(FFAs)、胰島素(Insulin)、脂肪細(xì)胞因子(瘦素Lepin、脂聯(lián)素Adiponectin)和炎癥因子(白細(xì)胞介素6 IL-6、腫瘤壞死因子TNF-α)水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí),取肝臟HE染色,觀察小鼠肝組織病理學(xué)改變;部分肝組織勻漿,測定中脂代謝(TG、TC、甘油)水平;另有部分肝組織Western blot法檢測脂肪合成關(guān)鍵蛋白脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)、肝X受體(LXR-α)以及固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)取睪周白色脂肪組織(WAT)觀察小鼠脂肪組織病理學(xué)改變,剩余睪周白色脂肪組織westernblot法測定脂肪分解相關(guān)蛋白脂肪甘油三酯脂肪酶(atgl)、脂滴包被蛋白a(perilipin-a)、激素敏感性脂肪酶(hsl)、磷酸化的激素敏感性脂肪酶563和660(p-hsl563和p-hsl660)、β3腎上腺能受體(β3-ar)、蛋白激酶a(pka)的表達(dá)情況;以及睪周白色脂肪組織中瘦素通路相關(guān)蛋白:瘦素受體(ob-r)、janus蛋白酪氨酸激酶2(jak2)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(stat3)及細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(socs3)的表達(dá)情況。取肩胛骨棕色脂肪組織(bat)及睪周白色脂肪組織檢測β3-ar、解偶聯(lián)蛋白1(ucp1)、成纖維細(xì)胞成長因子21(fgf-21)、共激活因子-1α+β(pgc-1α+β)等與產(chǎn)熱相關(guān)蛋白的表達(dá)水平。結(jié)果:1、亮氨酸對(duì)高脂高膽固醇膳食誘導(dǎo)的肥胖小鼠攝食量、體重、血糖、甘油三酯、游離脂肪酸及膽固醇的影響(1)實(shí)驗(yàn)期間,4組小鼠攝食量無顯著差異;實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí),與nc組相比,hfc組體重、肝臟重量顯著增加。與hfc組相比,1.5%和3.0%亮氨酸干預(yù)組體重、肝臟重量均顯著降低,3.0%亮氨酸效果更好。(2)實(shí)驗(yàn)第8周和16周時(shí),hfc組小鼠血糖、甘油三酯均顯著升高,脂代謝紊亂,亮氨酸干預(yù)改善了高脂高膽固醇膳食引起的脂代謝紊亂,表現(xiàn)為血糖和甘油三酯水平顯著下降(p0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí),血糖、胰島素、homa-ir、甘油三酯和ffa水平也有所下降。(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí),hfc組小鼠血清膽固醇,ldl-c水平顯著升高。兩個(gè)亮氨酸組的總膽固醇和ldl-c水平均顯著下降(p0.05)。2、亮氨酸對(duì)高脂高膽固醇膳食誘導(dǎo)的肥胖小鼠肝臟脂代謝的影響(1)病理切片觀察發(fā)現(xiàn)hfc組小鼠肝臟中脂滴數(shù)顯著增多,發(fā)生明顯的脂肪變性,而亮氨酸組肝臟脂滴數(shù)目顯著減少,有效的抑制了脂肪變性,3.0%亮氨酸效果更顯著。(2)高脂高膽固醇膳食誘導(dǎo)的hfc組小鼠肝臟tc和甘油水平顯著升高(p0.05),tg水平也有所增加,不同劑量的亮氨酸干預(yù)后,tc、甘油水平均顯著下降(p0.05),tg水平也有所降低。(3)肝臟組織中hfc組脂肪合成的關(guān)鍵蛋白fas、acc、lxr-α、srebp-1c表達(dá)均顯著上調(diào),而亮氨酸組抑制了以上蛋白的表達(dá),抑制了肝臟脂肪合成過程。3、亮氨酸對(duì)脂肪分解、bat產(chǎn)熱作用及白色脂肪組織棕色化的影響(1)病理切片顯示HFC組小鼠脂肪細(xì)胞體積顯著增大,亮氨酸組脂肪細(xì)胞體積明顯減小,形狀趨于規(guī)則,3%亮氨酸劑量組效果更好。(2)脂肪組織中,HFC組中調(diào)節(jié)脂肪分解的限速酶ATGL、p-HSL563和p-HSL660均受到不同程度的抑制,亮氨酸干預(yù)后顯著上調(diào)了以上蛋白的表達(dá)(P0.05)。同時(shí)調(diào)控脂肪分解通路的β3-AR、PKA蛋白的表達(dá)也顯著升高(P0.05),促進(jìn)脂肪分解過程。(3)高脂高膽固醇膳食抑制了BAT中產(chǎn)熱相關(guān)的特異性蛋白(β3-AR、UCP1、FGF-21、PGC-1α)的表達(dá),而亮氨酸干預(yù)后,以上蛋白的表達(dá)水平均顯著上調(diào)(P0.05);(4)亮氨酸干預(yù)使小鼠白色脂肪組織中產(chǎn)熱特異性蛋白(UCP1、FGF-21、PGC-1α)的表達(dá)顯著增加(P0.05)。4、亮氨酸對(duì)高脂高膽固醇膳食誘導(dǎo)的肥胖小鼠脂肪細(xì)胞因子及瘦素抵抗的影響(1)高脂高膽固醇膳食使HFC組小鼠瘦素以及炎癥因子IL-6、TNF-α水平顯著升高(P0.05),脂聯(lián)素水平顯著降低(P0.05),糖代謝紊亂,發(fā)生炎癥反應(yīng)。亮氨酸干預(yù)后顯著下調(diào)了血清瘦素水平(P0.05),提高了血清中脂聯(lián)素水平。(2)高脂高膽固醇組膳食使得小鼠睪周脂肪組織中Ob-R蛋白表達(dá)顯著下降;而亮氨酸干預(yù)顯著上調(diào)了Ob-R、JAK2蛋白的表達(dá)、顯著下調(diào)了SOCS3蛋白的表達(dá),提高了瘦素的敏感性,改善了高脂高膽固醇膳食引起的瘦素抵抗。結(jié)論:高脂高膽固醇膳食能夠誘導(dǎo)小鼠發(fā)生肥胖,出現(xiàn)糖脂代謝紊亂,炎癥因子水平升高。亮氨酸改善了由高脂高膽固醇膳食引起的肥胖和能量代謝。其機(jī)制可能是通過抑制肝臟脂肪合成,促進(jìn)脂肪組織脂肪分解和能量消耗、并促進(jìn)白色脂肪組織的棕色化以及改善瘦素通路有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R589.2

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