本文關(guān)鍵詞：百草枯中毒救治藥物與措施的探索性研究

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【摘要】：1研究背景百草枯(Paraquat,PQ)中毒近年來發(fā)病呈上升趨勢,發(fā)病率在農(nóng)藥中毒事件中僅次于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒,但由于百草枯中毒救治是迄今仍未解決的醫(yī)療難題,其病死率在農(nóng)藥中毒事件中居第一位。目前,在特效解毒藥缺如的情況下臨床救治集中在兩大方面:藥物減輕肺損傷和清除毒物。藥物救治主要集中在三方面:激素、免疫抑制劑及抗氧化劑,基于對百草枯毒理機(jī)制的認(rèn)識,抗氧化劑應(yīng)用在百草枯中毒藥物救治中占據(jù)重要地位,但目前在用抗氧化劑未取得滿意臨床療效。3-巰基丙酮酸衍生物(DZ01)作為非蛋白類巰基供體能夠有效減輕肺損傷性毒劑吸入所致肺損傷,輔酶Q10(Coenzyme Q10,CoQ10)作為一種脂溶性抗氧化劑臨床上廣泛應(yīng)用于心血管系統(tǒng)疾病,據(jù)此擬通過動物實(shí)驗(yàn)初步探究DZ01與CoQ10作為抗氧化劑應(yīng)用于百草枯中毒救治的可行性。臨床上毒物清除主要集中在胃腸道清除和血液凈化清除兩方面,針對靶器官——肺組織內(nèi)毒物的清除尚未見研究,大容量全肺灌洗術(shù)(Whole lung lavage,WLL)是臨床用于清除肺內(nèi)致病因子的成熟技術(shù),擬基于此初步探究WLL對肺組織內(nèi)百草枯清除的可行性。2研究目的從抗氧化劑藥物應(yīng)用與靶器官毒物清除兩方面著手,分別以組織相關(guān)氧化還原指標(biāo)變化和相關(guān)樣品中百草枯含量變化趨勢等數(shù)據(jù)為評價指標(biāo),分步探究潛在抗氧化劑(DZ01、CoQ10)及WLL對百草枯中毒救治應(yīng)用的可行性,以期為臨床救治百草枯中毒提供新方法。3研究方法3.1抗氧化劑(DZ01、CoQ10)對百草枯中毒救治的初步研究實(shí)驗(yàn)選擇臨床上廣泛使用的N-乙酰半胱氨酸(N-Acetyl-L-cysteine,NAC)為陽性對照藥。將160只體重18~20gSPF級健康雄性CD-1(ICR)小鼠(許可證號:SCXK(京)2012-0001),隨機(jī)分為兩組:存活率觀察組64只、肺損傷評價組96只,每組再隨機(jī)均分為8個亞組:正常對照組(N-C)、PQ對照組(PQ-C)、CoQ10預(yù)防組(CoQ10-P)、CoQ10治療組(CoQ10-T)、NAC預(yù)防組(NAC-P)、nac治療組(nac-t)、dz01預(yù)防組(dz01-p)、dz01治療組(dz01-t)。n-c組給予腹腔注射生理鹽水(0.1ml/10gbw)兩次,間隔1h;其余各組給予腹腔注射pq(50mg/kg,0.1ml/10gbw)染毒,其中pq-c組間隔1h后腹腔注射生理鹽水(0.1ml/10gbw),預(yù)防給藥組于染毒前30min給藥,治療給藥組于染毒后1h給藥,給藥途徑與劑量分別為:coq10(尾靜脈注射,0.125ml/20gbw)、nac(腹腔注射,150mg/kg,0.1ml/10gbw)、dz01(腹腔注射,517mg/kg,0.1ml/10gbw)。存活率觀察組觀察并記錄各亞組小鼠7天內(nèi)一般狀況、體重變化及死亡情況。肺損傷評價組于染毒后48h對各亞組奇數(shù)編號小鼠行肺泡灌洗,測定支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,balf)中蛋白含量;偶數(shù)編號小鼠取全肺,稱濕重后制備10%肺組織勻漿,利用試劑盒并嚴(yán)格按照操作說明書測定肺組織中總超氧化物歧化酶(totalsuperoxidedismutase,t-sod)活性、谷胱甘肽過氧化物酶(gluthathioneperoxidase,gsh-px)活性、谷胱甘肽(glutathione,gsh)含量、丙二醛(malondialdehyde,mda)含量。利用originpro軟件處理數(shù)據(jù),所得定量資料以“均值±標(biāo)準(zhǔn)差”形式記錄,組間比較采用單因素方差分析,生存分析采用logrank檢驗(yàn),p0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.2wll對肺組織內(nèi)百草枯清除作用的探究72只體重180~200g健康雄性wistar大鼠(許可證號:scxk(京)2012-0001),隨機(jī)區(qū)組法均分為12組,依據(jù)染毒后行wll時間點(diǎn)命名為:0h組(即不染毒)、1h組、3h組、6h組、9h組、12h組、15h組、18h組、24h組、48h組、72h組、168h組,1h組~168h組給予經(jīng)口灌胃1次染毒,pq劑量60mg/kg;于相應(yīng)時間點(diǎn)采血后模擬行離體肺組織左側(cè)全肺葉灌洗術(shù):“3ml生理鹽水,注入——回抽循環(huán)3次”為一次灌洗,共進(jìn)行三次灌洗,即灌洗總量9ml,回收三次灌洗液分開保存。左、右側(cè)肺組織分別制備成10%肺組織勻漿。采用表面增強(qiáng)拉曼光譜(surface-enhancedramanspectroscopy,sers)法檢測所得血漿、灌洗液、組織勻漿樣本中百草枯含量。利用originpro軟件處理數(shù)據(jù),所得定量資料以“均值±標(biāo)準(zhǔn)差”形式記錄,組間比較采用單因素方差分析,p0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4研究結(jié)果4.1dz01、coq10對百草枯中毒救治的初步研究結(jié)果4.1.1存活率觀察結(jié)果各染毒組存活率明顯低于n-c組(p0.01),抗氧化劑干預(yù)組中dz01-p組和dz01-t組存活率高于pq-c組,dz01-p組中位生存時間延長,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);coq10與nac預(yù)防及治療給藥對pq染毒小鼠存活率無改善。4.1.2肺損傷評價研究結(jié)果pq-c組與n-c組相比肺系數(shù)、balf蛋白含量、mda含量均明顯升高(p值分別為0.001、0.0009、0.02),t-sod活性、gsh-px活性、gsh含量均下降,但差異不明顯(p0.05)。dz01-p組與pq-c組相比:肺系數(shù)與balf中蛋白含量下降,gsh含量與t-sod活性升高,但差異均不明顯(p0.05);mda含量下降明顯(p=0.0001)。dz01-t組與pq-c組相比:balf中蛋白含量與mda含量下降明顯(p值分別為0.01、0.003);肺系數(shù)下降與gsh含量上升均不明顯(p0.05)。coq10-p組及coq10-t組與pq-c組相比:肺系數(shù)、balf中蛋白含量及mda含量降低,gsh含量升高,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。dz01-p組與nac-p組相比mda含量下降明顯(p=0.018),其余指標(biāo)差異不明顯(p0.05)。dz01t組與nac-t組相比balf中蛋白含量下降明顯(p=0.007),其余指標(biāo)差異不明顯(p0.05)。4.2wll對肺組織內(nèi)百草枯清除作用研究結(jié)果4.2.1肺泡灌洗液中百草枯含量變化各染毒組3次肺泡灌洗液中均檢測到百草枯,染毒后1h、3h、6h組肺泡灌洗液中檢測到高濃度的百草枯(第1次肺泡灌洗液中百草枯濃度分別為1573.9±310.13ng/ml、994.6±147.28ng/ml、322.4±47.17ng/ml),與后續(xù)各組相比差異明顯(p0.01);后續(xù)各組間肺泡灌洗液中百草枯含量相比15h組、18h組高于其余組,但差異不明顯(p0.05)。4.2.2雙側(cè)肺組織中百草枯含量變化各時間點(diǎn)左側(cè)肺組織(灌洗側(cè))內(nèi)百草枯含量低于右側(cè)肺組織(非灌洗側(cè)),差異明顯(p0.01)。肺組織內(nèi)百草枯濃度于12h達(dá)峰值(13642.2±1242.66ng/g),是同時間點(diǎn)血漿的19.15倍。以“清除率=(右側(cè)肺組織百草枯濃度-左側(cè)肺組織百草枯濃度)/右側(cè)肺組織百草枯濃度×100%”計(jì)算出大容量全肺灌洗術(shù)對肺組織內(nèi)百草枯的清除率為(40±12.0)%。4.2.3血漿中百草枯含量變化1h組血漿中百草枯即達(dá)極高濃度(8926.3±1586.47ng/ml),與后續(xù)時間點(diǎn)差異明顯(p0.001),6h內(nèi)百草枯濃度下降迅速(90%以上),24h內(nèi)維持在較高濃度,到168h仍能檢測到百草枯(3.0±0.72ng/ml)。5研究結(jié)論1、DZ01與CoQ10在本研究所予劑量下單次給藥對百草枯染毒小鼠(腹腔注射,50mg/kg)7天生存率影響差異不顯著(P0.05);DZ01預(yù)防給藥能延長染毒小鼠中位生存時間,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2、DZ01通過減輕百草枯中毒早期急性肺損傷及減弱百草枯中毒引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)對抗百草枯毒性,有作為抗氧化劑應(yīng)用于百草枯中毒救治的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。3、CoQ10在本研究中所用劑型及劑量條件下對抗百草枯中毒氧化應(yīng)激損傷效果不明顯。4、染毒大鼠肺組織中百草枯含量變化趨勢與人類肺組織相似度高,大鼠是研究靶器官治療措施的良好動物模型。5、大容量全肺灌洗術(shù)能清除大鼠肺組織內(nèi)的百草枯,清除率(40±12.0)%,染毒后1h清除量最多,15h為清除量第二高峰,168h內(nèi)均可清除肺組織內(nèi)一定量的百草枯,可作為清除肺組織內(nèi)百草枯一項(xiàng)救治措施。
【關(guān)鍵詞】：百草枯中毒 3-巰基丙酮酸衍生物 輔酶Q10 大容量全肺灌洗術(shù)
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R595.4
【目錄】：

• 中英文縮略詞表4-5
• 摘要5-9
• Abstract9-14
• 第一章 前言14-18
• 第二章 抗氧化劑（DZ01、Co Q10）對百草枯中毒救治的初步研究18-26
• 1 研究目的18
• 2 實(shí)驗(yàn)材料與方法18-21
• 3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果21-24
• 4 討論24-26
• 第三章 大容量全肺灌洗術(shù)對肺組織內(nèi)百草枯清除作用的探究26-35
• 1 研究目的26
• 2 實(shí)驗(yàn)材料與方法26-28
• 3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果28-32
• 4 討論32-35
• 結(jié)論35-36
• 參考文獻(xiàn)36-41
• 個人簡歷41-42
• 致謝42

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