本文關(guān)鍵詞：胚胎干細(xì)胞分泌因子對(duì)前列腺癌細(xì)胞作用的研究

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【摘要】：研究背景胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell, ESC)是從原始生殖腺或原腸胚之前的胚胎中分離得到的一類全能性細(xì)胞,具有相對(duì)無限的自我更新和多向分化潛能,可經(jīng)誘導(dǎo)分化為機(jī)體各種類型的細(xì)胞。在對(duì)腫瘤的研究中,發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中包含一群具有特殊性質(zhì)的細(xì)胞,稱為腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell, CSC)。根據(jù)CSC學(xué)說,CSC是腫瘤的種子細(xì)胞,并使腫瘤組織保持永生性、侵襲性和耐藥性。因此,只有針對(duì)CSC的治療措施,才有可能徹底地治療腫瘤。雖然腫瘤細(xì)胞,特別是CSC與ESC在細(xì)胞起源,自我更新、分化能力,端粒酶活性和耐藥性等方面具有諸多的相似點(diǎn)。此外,CSC與ESC還表達(dá)多種相同的“干性”分子標(biāo)志并共用多條調(diào)節(jié)性信號(hào)通路。然而,將ESC移至斑馬魚囊胚中,并沒有形成腫瘤。研究表明,與腫瘤相比,ESC受到局部微環(huán)境和細(xì)胞外基質(zhì)的緊密調(diào)控。ESC微巢維持ESC的全能性并調(diào)控其增生、分化和凋亡處于良性狀態(tài),從而免于形成腫瘤。隨著對(duì)細(xì)胞環(huán)境研究的深入,現(xiàn)已證實(shí)在體外,惡性腫瘤基質(zhì)可誘導(dǎo)終末分化的細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。同理,針對(duì)惡性腫瘤發(fā)病隱匿、易于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特性,研究者提出改良或重建腫瘤細(xì)胞微環(huán)境,從而使腫瘤細(xì)胞/CSC的增殖受到調(diào)控,細(xì)胞表型及分化的子細(xì)胞恢復(fù)正常,可達(dá)到從源頭上治療腫瘤的目的。著眼于惡性腫瘤與胚胎組織的異同點(diǎn),之前的研究已證實(shí),胚胎微環(huán)境模型如三維人ESC調(diào)控基質(zhì)、斑馬魚囊胚和雞胚神經(jīng)嵴等可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞重編程為良性表型,從而抑制局部腫瘤的發(fā)生和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。前列腺癌是老年男性群體中常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率和惡性程度分別位居男性腫瘤的第一位和第二位。前列腺癌多發(fā)病隱匿,侵襲力強(qiáng),易于轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。針對(duì)晚期、復(fù)發(fā)性或惡性進(jìn)展型前列腺癌,目前廣泛采用的手術(shù)和去勢治療等效果欠佳。因此,亟需更為有效的治療措施。我們?cè)诳偨Y(jié)前人研究成果的基礎(chǔ)上,推測ESC可通過自分泌或旁分泌可溶性細(xì)胞因子發(fā)揮干細(xì)胞的調(diào)控作用。因此,本研究借助Transwell小室建立了C57 BL/6小鼠ESC與小鼠前列腺癌細(xì)胞RM-1的非接觸式共培養(yǎng)體系,同時(shí)設(shè)立了陰性對(duì)照,直接地觀察和檢測了在體外ESC分泌因子對(duì)RM-1細(xì)胞的作用,包括細(xì)胞形態(tài)和生物學(xué)特性,如增殖水平、細(xì)胞周期、凋亡水平和遷移、侵襲能力。此外,還通過建立RM-1細(xì)胞小鼠皮下腫瘤模型,研究了ESC分泌因子對(duì)RM-1細(xì)胞在體內(nèi)形成前列腺癌和前列腺癌組織VEGF表達(dá)水平的影響。本研究為進(jìn)一步地探究ESC治療腫瘤的作用建立了基礎(chǔ),為采用ESC或其細(xì)胞成分治療前列腺癌提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù),為前列腺癌的治療帶來了新的希望。目的研究小鼠ESC分泌因子對(duì)前列腺癌細(xì)胞RM-1的生物學(xué)特性的影響并探討其作用機(jī)制。方法在體外,采用Transwell小室建立ESC聯(lián)合小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(mouse embryonic fibroblast, MEF)與RM-1細(xì)胞的非接觸式共培養(yǎng)體系作為實(shí)驗(yàn)干預(yù),同時(shí)設(shè)立MEF與RM-1細(xì)胞的共培養(yǎng)體系作為陰性對(duì)照。檢測兩組共培養(yǎng)條件下RM-1細(xì)胞的增殖水平；觀察、檢測共培養(yǎng)72 h后,實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組RM-1細(xì)胞的形態(tài)學(xué)、細(xì)胞周期、凋亡水平、遷移和侵襲能力、在小鼠體內(nèi)形成前列腺癌的能力以及前列腺癌組織血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達(dá)水平的差異。結(jié)果與對(duì)照組比較,實(shí)驗(yàn)組RM-1細(xì)胞的形態(tài)表現(xiàn)為排布稀疏,分裂減少,死亡增多,部分細(xì)胞顯現(xiàn)出凋亡的跡象；實(shí)驗(yàn)組RM-1細(xì)胞增殖減慢(P0.01),細(xì)胞周期存在G1→S期阻滯且凋亡的細(xì)胞增多,以晚期凋亡為主(P均0.01);實(shí)驗(yàn)組RM-1細(xì)胞的遷移和侵襲能力減弱(P均0.05)；實(shí)驗(yàn)組RM-1細(xì)胞生成的前列腺癌組織生長減慢,質(zhì)量減少(P均0.01)；實(shí)驗(yàn)組前列腺癌組織VEGF表達(dá)水平降低(P0.01)。結(jié)論ESC分泌因子可通過阻滯RM-1細(xì)胞周期、促進(jìn)其凋亡使RM-1細(xì)胞的增殖減慢,同時(shí)減弱其遷移和侵襲能力、體內(nèi)生成前列腺癌的能力、生成的前列腺癌組織新生血管的能力而發(fā)揮抗腫瘤作用。
【關(guān)鍵詞】：胚胎干細(xì)胞 分泌因子 前列腺癌細(xì)胞RM-1 小鼠
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.25
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 縮略詞12-13
• 前言13-16
• 材料與方法16-28
• 結(jié)果28-30
• 討論30-34
• 結(jié)論34-35
• 圖片35-39
• 參考文獻(xiàn)39-44
• 致謝44-45
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文45-46
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表46

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