本文關(guān)鍵詞：白藜蘆醇通過抑制死亡受體凋亡途徑減輕順鉑所致的急性腎損傷

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【摘要】：研究背景及目的急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是以腎小球濾過功能急劇(數(shù)小時至數(shù)天內(nèi))下降為特點的多因素多階段的臨床綜合征,其臨床特點主要有氮質(zhì)血癥等等累及機體各系統(tǒng)的改變,可伴有少尿甚至無尿。AKI發(fā)病率高,據(jù)統(tǒng)計,每年無需透析治療的AKI患病率約為5000例/百萬人,需透析治療的AKI患病率約為295例/百萬人。全世界每年約超過2百萬人死于AKI,并且呈逐年增加趨勢,已成為醫(yī)療衛(wèi)生支出中的巨大負擔(dān)：一年美國整個社會花100億美元來治療AKI。AKI病因復(fù)雜,在繁多的病因中腎臟血液供應(yīng)減少或毒性藥物的使用導(dǎo)致的急性腎小管壞死最為常見,對腎臟產(chǎn)生毒性藥物所導(dǎo)致的AKI約占20%。順鉑(cisplatin, CP)是一類以金屬鉑為基礎(chǔ)的抗腫瘤藥物,現(xiàn)已作為腫瘤標準化療方案的一部分,被廣泛應(yīng)用于多種實體腫瘤的治療中。然而在CP的臨床應(yīng)用中,尤以AKI為代表的腎毒性副作用最為常見且最為嚴重。CP傾向集聚在腎臟小管上皮細胞中,可導(dǎo)致腎臟小管功能紊亂,導(dǎo)致AKI發(fā)生。CP所致AKI主要相關(guān)機制復(fù)雜。細胞凋亡對這個疾病具有重要的影響,它可以發(fā)生于腎單位的腎小管中,干擾上皮細胞的功能。機體細胞凋亡可以有多條通路,在外源性凋亡途徑中,腫瘤壞死因子受體-1(TNFR 1)和Fas都是腫瘤壞死因子受體超家族成員之一,他們分別與各自相應(yīng)的配體TNF-α及Fas-L相結(jié)合,在細胞膜上形成凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物,從而激活外源性凋亡途徑發(fā)生,阻止死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路可以作為治療急性腎損傷的一大作用靶點。白藜蘆醇(resveratrol, RSV),化學(xué)名為芪三酚,多酚類物質(zhì)之一,生物活性強大,見于花生、葡萄等植物里。由于其強大的抗炎、抗氧化和細胞保護等功能,RSV表現(xiàn)出廣泛的生物學(xué)作用,如抗基因突變、抗血小板聚集及調(diào)節(jié)血脂等,對癌癥和冠心病等多種疾病發(fā)揮著預(yù)防及治療作用。近幾年,RSV在腎臟疾病中的應(yīng)用得到重視,多項研究證實其在腎臟疾病中的預(yù)防及治療中獲得良好收益。但RSV對AKI的預(yù)防治療作用與機制尚未閘述清楚。本實驗設(shè)計旨意在探尋RSV是否減輕CP所引起的AKI以及探索其中的效果和作用機制。研究方法將28只雄性Wistar大鼠隨機分成4組：(1)對照組：在實驗第1日及第3日把生理鹽水注入到本組實驗大鼠的腹腔里,用量10ml/kg;(2)白藜蘆醇組：在實驗第1日及第3日把RSV注入到本組實驗大鼠的腹腔里,藥物量10mg/kg(RSV用生理鹽水配好, c=2mg/ml);(3)順鉑組：在實驗第1日把CP注入到本組實驗大鼠的腹腔里,藥物量8mg/kg (CP用生理鹽水配好,c= 1mg/ml),并在實驗第3日把生理鹽水注入到實驗大鼠的腹腔里,生理鹽水量10ml/kg;(4)順鉑+白藜蘆醇組：在實驗第1日把CP注入到實驗大鼠的腹腔里,劑量8mg/kg,30分鐘后把RSV注射到實驗大鼠的腹腔里,藥物量10mg/kg;并在實驗第3日把RSV注入到實驗大鼠的腹腔里,藥物量10mg/kg。在實驗第5日處死實驗?zāi)Ｐ�、稱重,保留其腎臟組織及血,測量大鼠血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)和腎臟系數(shù)(RI),高倍鏡觀察大鼠腎臟組織形態(tài)表現(xiàn)及凋亡情況,蛋白印跡法及免疫組化法比較各組大鼠腎臟組織死亡受體凋亡途徑的分子蛋白量水平高低。結(jié)果1.各組大鼠腎臟功能指標和腎臟系數(shù)比較：CP組中大鼠Scr、BUN及RI水平比NS組升高(P0.05)。在應(yīng)用RSV干預(yù)之后出現(xiàn)改善趨勢,CP+RSV組比CP組中大鼠Scr、BUN及RI水平呈現(xiàn)下降趨勢(P0.05)。2.各組大鼠腎臟組織病理：NS組與RSV組大鼠腎小管形態(tài)正常,細胞完整。CP組大鼠腎小管結(jié)構(gòu)模糊,細胞腫脹,可見細胞水腫、空泡樣變及細胞壞死。而CP+RSV組大鼠比CP組細胞結(jié)構(gòu)較為完整,腎小管形態(tài)保持較好,僅有一小部分細胞出現(xiàn)輕微腫脹及脫落,壞死細胞減少。3.各組大鼠腎小管細胞凋亡比較：NS組與RSV組中只有極個別TUNEL陽性的細胞。在CP組中,TUNEL陽性凋亡細胞顯著增多(P0.05)。而CP+RSV組比CP組TUNEL陽性凋亡細胞減少(P0.05)。4.各組大鼠腎臟外源性凋亡通路標志性蛋白的表達水平對比：CP組中Fas-L、 TNF-α和caspase-8蛋白水平比NS組蛋白水平升高(P0.05)；在加用RSV藥物干預(yù)后,CP+RSV組中Fas-L、TNF-α和caspase-8蛋白表達量比CP組下降(P0.05)。另外,CP組中大鼠腎臟組織中BID及Bcl-2蛋白水平比NS組蛋白水平減少和CP組Bax蛋白水平比NS組蛋白水平升高(P0.05)；在加用RSV藥物干預(yù)后,CP+RSV組中BID及Bcl-2蛋白水平增多和Bax蛋白水平減少(P0.05)。結(jié)論白藜蘆醇通過抑制死亡受體凋亡途徑減輕順鉑所致的急性腎損傷。
【關(guān)鍵詞】：急性腎損傷 順鉑 外源性凋亡通路 凋亡 白藜蘆醇
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R692
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 符號說明12-13
• 前言13-16
• 材料與方法16-32
• 結(jié)果32-34
• 討論34-38
• 結(jié)論38-39
• 附表39-40
• 附圖40-44
• 論文參考文獻44-48
• 綜述48-57
• 綜述參考文獻53-57
• 致謝57-59
• 攻讀研究生期間發(fā)表論文59-60
• 附件60

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